서울고등법원 2016.1.8. 선고 2014누58275 판결

제1심 판결 중 아래에시 취소하는 원고 폐소 부분을 취소한다. 피고가 2013. 12. 2. 원고에 대하여 한 데코인정, 마이폴캡슐 및 마이프로 돌캡슐에 대한 각 허가사항 변경지시 처문 중 별지 '허가시변경지시 목록'의 '변경 후 란 '용법 · 용량 부분을 각 취소한다.

나. 피고

주문 제1항과 같다.

이유

1. 처분의 경위

가. 원고는 1996. 9. 9. 설립되어 의약품 제조·수입 및 판매업을 영위하는 제약회사이다.

나. 원고는 식품의약품안전청장(정부조직법 개정으로 '식품의약품안전처장'으로 변경되었다. 이하 '피고'라 한다.)으로부터 의약품 수입 품목허가를 받아 1996, 5. 31.부터 코데인, 아세트아미노펜, 이부프로펜 복합제 '마이프로 돌캡슐'을 수입·판매하였다. 원고는 피고로부터 의약품 제조 품목허가를 받아 2003. 4. 16.부터 코데인 단일제 '데코 인정', 2003. 6. 20.부터 코데인, 아세트아미노펜, 이부프로펜 복합제인 '마이폴캡슐'을 제조·판매하였다(이하 '데코인정', '마이폴캡슐', '마이프로돌캡슐'을 통틀어 '이 사건 의약품'이라 한다.). 이 사건 약품에 포함된 코데인은 '마약류 관리에 관한 법률' 제2조 제2호 라목, 동 시행령 제2조 제1항 [별표 1]에서 정한 '마약'에 해당한다.

다. 피고는 2013. 12. 2. 원고에게 코데인 인산염수화물 단일제(정제), 코데인 인산염수화물 복합제(캡슐제)에 대하여 아래와 같이 '효능·효과', '용법·용량', '사용상의 주의 사항'에 대한 품목허가사항 변경지시를 하였다(이하 변경지시 중 '효능·효과', '용법·용량'에 대한 부분을 '이 사건 처분'이라 한다.).

○ 미국(미국 식품의약청), 유럽(PRAC, CMDh) 등의 ‘코데인 인산염수화물 함유제제 관련 안정성 정

보에 대하여 국외 조치사항 및 중앙약사심의위원회 자문결과 등을 토대로 ‘마약류 관리에 관한

법률 제57조, 약사법 제76조 제1항 단서조항, ‘의약품 등의 안전에 관한 규칙 제8조 제3항 제5

호 및 '의약품등 안전성 정보 관리 규정' 제15조에 따라 아래와 같이 코데인 인산염수화물 함유제

제에 대한 품목허가사항을 변경지시하오니,

○ 귀 업체에서는 해당 품목에 대하여 변경지시 일자로부터 1개월 이내에 다음 방법에 따라 품목허

가사항 변경 등 필요한 조치를 취하여 주시기 바랍니다.

나. 품목허가증 원본에 변경지시한 내용을 첨부한 후 자체 보관·관리할 것

다. 이미 제조·수입된 의약품 중 변경일 이후 출고되는 모든 제품은 별도의 변경내용(변경대비 문서

또는 추가사항 안내쪽지 등과 필요시 새로운 제품설명서도 가능)을 첨부 또는 부착하여 유통할

것.

라, 이미 유통 중인 제품설명서(포장, 첨부문서 등)에 대하여는 당해 품목의 공급업소(도매상, 병·의

원 및 약국 등)에 변경내용에 대한 정보를 통보하고 이를 해당업체 홈페이지에 게재할 것.

1. 데코인정

2. 마이폴캡슐, 마이프로 돌캡슐

[인정근거] 다툼 없는 사실, 갑 제1호증의 기재, 변론 전체의 취지

2. 이 사건 처분의 적법 여부

가. 원고의 주장

이 사건 의약품은 의사의 처방에 따라 판매하여야 하는 전문의약품에 해당하는데, 이 사건 처분으로 2014. 1. 2.부터 이 사건 의약품에 대한 효능·효과, 용법·용량이 변경되고, 의사는 변경된 내용에 따라 이 사건 의약품을 처방하여야 하는 점, 이에 따라 더 이상 경증이나 급성이 아닌 중등도 통증의 치료에 이 사건 의약품을 처방하지 못할 뿐만 아니라, 치료기간을 3일로 제한함으로써 3일 이상 계속적인 치료가 필요한 환자에 대한 이 사건 의약품의 처방이 어려워지게 되는 점, 피고는 미국, 유럽의 '코데 인인산염수화물' 함유제제 관련 안전성 정보를 토대로 이 사건 처분을 하였으나, 미국 식품의약청(FDA, Food and Drug Administration)은 편도선 절제술 또는 아데노이드 질제술을 받은 소아환자의 통증조절 목적으로 코데인 함유제제를 사용하지 않도록 조치하였을 뿐, 이 사건 처분과 같이 효능·효과나 용법·용량을 변경하도록 조치하지 않은 점, 유럽 의약품칭(EMA, European Medicine Agency) 산하 악물감시 위해평가위원회(PRAC, Pharmacovigilance Risk Assessment Committee), 영국 의약품안전청(MHRA, Medicines and Healthcare Product Regulatory Agency)은 12세 미만 소아에 대한 코데인을 금지하고, 12세 이상 소아에 대하여 급성 중등도 통증의 치료에 사용하도록 권고하였으나, 성인에 대하여는 이와 같은 제한을 두고 있지 않으며, 12세 이상 소아에 대한 위와 같은 권고조치는 유럽에서는 코데인 함유제제 판매시 의사의 처방이 필요없기 때문인 점, 약물감시위해평가위원회(PRAC) 검토보고서에서 'maximum duration'을 3일로 제한한 것은 3일간 코데인 함유제제를 복용하였음에도 효과가 없을 경우 다른 제품을 사용하도록 하라는 의미이지, 치료기간을 3일로 제한하는 취지가 아닌 점 등을 고려할 때, 처분사유가 없거나, 사실관계를 오인하여 재량권 일탈·남용에 해당하므로, 이 사건 처분은 위법하다.

나. 관계법령

별지 관계법령 기재와 같다.

다. 인정사실

(1) 코데인의 특성 및 작용기전 등

(가) 코데인은 아편에 함유되어 있는 물질로, 중추신경계의 아편수용체에 작용하여 진해 진정 · 진통의 효과를 위해 사용되는 마약성 진통제이다. 코데인은 체내에서 간조직에 분포한 CYP2D6 효소에 의한 산소-탈알킬화 대사과정을 거쳐, 활성상태의 모르핀으로 바뀌어 모르핀과 동일한 약리작용을 나타내게 된다.

다만 코데인은 모르핀과 달리 용해도가 낮아 모르핀처럼 정맥에 직접 주입하는 대신 인산코데인의 형태로 사용하고, 경구용으로 복용한다.

(나) 초고속 대사자(ultra-rapid metabolizer)는 CYP2D6 효소가 가장 활성화된 상태의 유전적 형질을 가진 자로, 코데인을 급속도로 모르핀으로 변환하기 때문에, 코데인 복용시 모르핀의 혈중농도가 급속히 올라가게 된다. 따라서 모르핀의 부작용인 호흡곤란 등이 나타날 확률이 높다.

(2) 미국 식품의약청, 유럽 의약품청, 영국 의약품안전청의 조치 등

(가) 미국 식품의약청

○ 2012. 8. 15. 발표자료

○ 코데인에 관한 사실

- 경도 또는 중등도 통증치료에 사용되는 마약성분 진통제

- 기침을 억제하기 위해 보통 다른 약과 혼합하여 사용하기도 함

- 단일성분 제제 또는 아세트아미노펜이나 아스피린과 함께 혼합하여 사용되기도 하고, 일부 감기 치

료 약물에 사용되기도 한다.

○ 코데인은 소화된 후 간에 의하여 P450206(CYP2D6)이라고 불리는 효소에 의해 모르핀으로 전환

된다. 일부 사람들의 경우 이 효소를 활발하게 하는 DNA 변이로 인하여 다른 사람들보다 더 빠르

고 완전하게 코데인에서 모르핀으로 전환된다. 이 초고속 대사자들은 코데인 복용 이후 혈중 모르

판이 정상수치보다 높을 가능성이 많다. 고농도 모르핀 상태로 치명적인 호흡곤란이 발생할 수 있

다. 편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술 후 코데인 복용으로 초고속 대사자인 소아들의 호흡곤

란 및 사망 위험이 증가할 수 있다.

○ 보건전문가들은 소아, 특히 폐쇄성 수면무호흡증으로 편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술을 받

은 소아에게 코데인을 사용하는 것의 위험성을 인지해야 한다. 코데인 함유 의약품을 처방하는 경

우, 최단기간 동안 최소의 유효용량을 필요한 경우에만(즉 24시간 처방은 안됨) 사용하여야 한다.

○ 2012. 8.경 안전성 정보 관련 조치

○ 미국 식품의약청은 편도 또는 아데노이드 제거술 후 소아의 통증을 완화하기 위한 코데인 사용에

대하여 경고조치를 취하고 있다. 미국 식품의약청은 간이 코데인을 정상치보다 높은 모르핀으로

전환하는 초고속 대사자인 소아들에게 이러한 위험이 있다고 공지했다.

○ 미국 식품의약청은 편도 및/또는 아데노이드 철제술 후 소아의 통증을 조절하기 위한 코데인 사용

을 지양할 것을 강력히 권고한다. 당국은 전문 보건인들이 대체적 진통제를 사용할 것을 요청한다.

○ 또한 부모와 간병인들은 편도절제술 또는 아데노이드 절제술 후 코데인 치료의 위험성을 인지하여

야 하고, 소아가 그러한 상황에서 코데인을 처방받을 경우 다른 진통제를 요구하여야 한다.

문제점

○ 코데인은 경도 또는 중등도 통증치료에 사용되는 마약성분 진통제이다. 기침을 억제하기 위해 보

통 다른 약과 혼합하여 사용된다. 코데인은 효소에 의하여 간 내에서 모르핀으로 전환된다. 일부

사람들의 경우 이 효소를 활발하게 하는 유전적 변이로 인하여 다른 사람들보다 더 빠르고 완전하

게 코데인을 모르핀으로 전환한다. 이 초고속 대사자들은 코데인 복용 후 혈중 모르핀이 정상수치

보다 높을 가능성이 크다. 고농도 모르핀으로 인하여 치명적인 호흡곤란이 발생할 수 있다.

○ 초고속 대사자 해당 여부를 확인하는 유일한 방법은 유전자검사이다. 미국 식품의약청이 승인한

초고속 대사자 확인 테스트들이 마련되어 있다.

○ 초고속 대사자로 밝혀진 소아들에게 몇몇 사례가 발견되었다. 21개월에서 9세 범위 연령의 소아

모두가 적정 복용량 내에서 코데인을 복용하였고, 적정 분량을 초과하여 복용하지 않았다. 이 사례

에서는 소아들이 코데인 복용을 하기 시작한지 1일에서 2일 사이에 모르핀 과다복용의 증후가 나

타나기 시작했다.

○ 2013. 2. 20, 발표자료

○ 편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술 후 통증 완화를 위하여 코데인을 처방받은 폐쇄성 수면무

호흡증인 소아들이 사망하였다. 이 소아들은 체내의 간이 코데인을 생명을 위협하거나 치명적인

양의 모르핀으로 전환하도록 하는 유전적 능력인 코데인의 초고속 대사자에 해당하는 것으로 밝혀

졌다.

○ 미국 식품의약청은 코데인을 복용하는 소아들의 과잉 복용 또는 사망과 같은 추가적인 사례를 파

약하고 이러한 부작용이 다른 치료환경에서도 발생하였는지 밝히기 위하여 포괄적인 안전성 검토

를 실시하였다. 다수의 중대한 부작용 또는 사망 사례가 폐쇄성 수면무호흡증을 가진 소아들 중,

편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술 후 코데인을 처방받은 소아들에게서 발생하였다. 이 소아들

에게 이미 근본적으로 호흡문제가 있었으므로, 이들은 코데인이 체내에서 고도의 모르핀으로 전환

될 때 발생하는 호곤란에 특별히 민감했을 수 있다. 그러나 코데인의 초고속 대사자에 해당하는

소아를 판별하기 어려우므로, 본 사용금지사유는 편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술을 받은

는 소아에게 적용된다.

○ 전문보건인들은 편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술을 받은 소아들에게 수술 후 통증을 조절할

대체진통제를 처방하여야 한다. 이러한 수술 절차를 밟는 소아들의 통증에 대하여 코데인이 사용

되어서는 안된다.

(나) 유럽 의약품청

유럽연합 소속기관인 유럽 의약품청은 산하에 '의약품에 대한상호인정 및 분산된 절차를위한조정그룹(CMDh, 이하 'CMDh'라 한다)'과 '약물감시위해평가위원회(PRAC, 이하 'PRAC'라 한다.)'를 두고 있다. 유럽에서 시판되는 의약품에 대하여 안전성 문제가 발생하게 되면 'PRAC'은 해당 문제에 대하여 모니링 및 평가를 하고 의약품의 안전한 사용을 위한 권고문을 작성하여 'CMDh'에 제출한다. 'CMDh'는 'PRAC'가 제출한 권고문의 채택여부를 결정한다.

○ 유럽 의약품청은 2013. 6. 14. 'PRAC'의 코데인사용제한에 대한 권고사실을 보도자료로 배포하였다. 그 주요 내용은 다음과 같다.

'PRAC'는 소아의 통증 완화에 사용되는 코데인 사용을 제한할 것을 권고한다.

O PRAC'는 소아의 통증 관리에 사용되는 코데인함유약물의 안전성 우려에 대한 일련의 대책을

권고하였다. 이것은 통증 완화를 위해 코데인을 복용한 후 중대한 이상 반응이 발생하거나 사

망한 소아에 대한 보고서에 대한 ‘PRAC 검도에 따른 것이다. 증례의 대부분은 폐쇄성 수면

무호흡증(수면 중 빈번한 호흡 장애)으로 편도나 아데노이드 절제수술을 한 경우 발생하였다.

코데인은 성인 및 소아에 진통제로 승인된 마약이다. 그것은 환자의 몸에 모르핀으로 전환된

다. 중증 부작용으로 고통받은 소아들이 코데인의 ‘초고속 대사자'라는 증거가 있었다. 이러

한 환자에서, 코데인은 정상보다 더 빠른 속도로 체내에서 모르핀으로 전환되어, 호흡억제와

같은 독성 효과를 유도할 수 있는 혈중 고농도의 모르핀을 유도한다.

O PRAC'는 위험보다. 이점이 더 큰 소아에게만 통증경감을 위한 약을 투여받도록 하기 위한 다

음과 같은 위험 최소화 조치를 권고하였다. :

- 코데인을 포함하는 약물은 12세 이상 소아에서 코데인 사용과 관련된 호흡 억제 위험 때

문에 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제에 의해 완화되지 않는 급성 중등도

통증(acute moderate pain)을 치료하기 위해서만 사용해야 한다.

- 코데인은 폐쇄성 수면 무호흡증을 치료하기 위해 편도 또는 아데노이드 제거 시술을 받은

소아(18세 미만)에게는 이들 환자가 호흡 문제에 더 민감하기 때문에 사용하지 않아야 한

다.

- 이들 약물에 대한 제품 정보는 호뽑문제와 관련된 질환이 있는 소아는 코데인을 사용하지

않아야 한다는 경고를 제공해야 한다.

O PRAC'는 더 나아가 코데인의 부작용 위험은 또한 성인에도 적용될 수 있으므로, 코데인은 초

고속대사자로 알려진 임의의 연령의 사람들에서나 코데인이 유즙으로 아기에게 전달될 수 있

기 때문에 수유 중인 엄마에게 사용하지 않아야 한다고 권고하였다. 코데인에 대한 처방 정보

는 코데인의 모르핀 부작용 위험과 그 증상을 인지하는 방법에 대한 보건의료전문가, 환자, 보

호자를 위한 일반 정보를 포함해야 한다.

○ 'PRAC'가 'CMDh'에 제출한 평가보고서의 주요내용은 다음과 같다('CMDh'는 2013. 6. 24. 이 자료들을 검토한 후 이를 승인하였다).

소아통증관리에 투여가 권고된 코데인 함유 의약품에 대한 평가보고서

1. 절차에 대한 배경 정보

폐쇄성 수면 무호흡증으로 편도제거술을 받은 후 코데인을 투여한 소아에서의 모르핀 독성에 관한

문헌에서 기술된 증례 이후로, 마약성진통제 독성과 지속적인 위함 최소화 대책 부쪽에 대한 우려

가 대두되었다. 그 이후 많은 소아가 코데인에서 모르핀으로의 초고속 또는 빠른 대사자인 것으로

밝혀졌다.

2. 과학적 논의

2.1 도입

'PRACC'는 코데인의 효능과 안정성에 대한 모든 가용정보를 평가하고 이를 근거로 통증 관리에

여하도록 권고된 코데인을 함유하는 약물 (병용 약물을 포함, 수술후 진통제 포함)을 소아에게 투

여시의 이점 - 위험 균형을 검토해 달라는 구체적 요청을 받았다.

2.2 임상 효능에 대한 PRAC 검토

2.2.1 코데인 대사의 약물 유전학, 약동학 및 약력학

○ 코데인의 진통 성질은 간에서 간 마이크로좀 효소계 cytochrome P450 효소 CYP2D6에 의해

그 활성 대사체 모르핀으로 전환되어 나오는 것이다. 코데인의 독성은 주로 마약성 진통제 효

과에 의한 것이며 코데인에 의한 가장 흔한 이상 반응은 졸음, 몽롱함, 현기증, 진정, 숨참, 오

심, 구토, 발한 등이며, 중대한 이상 반응은 호흡억제 등이고, 이보다 약한 반응으로는 순환

억제, 호흡 정지, 쇼크, 심장마비 등이 있다.

○ PRAC'는 성인 및 소아에서, 투여경로를 조사하는 연구를 포함하여, 진통제로써 코데인의 사용

을 조사하는 판매업자들의 연구에 의해 문헌검토가 수행되었다는 것을 주목하였다. 코데인에

대한 많은 양의 약동학 및 약력학 자료는 거의 대부분 성인의 조사에서 얻어졌으며, 소아 또

는 유아에서의 연구로부터의 가용정보는 거의 없고, 신생아를 대상으로 한 연구는 발표된 것

이 확인되지 않았다.

○ PRAC'는 성인에 대해 실시된 연구 고려 시, 특히 코데인 용량을 가이드하기 위한 CYP2D6 유

전형 시험결과의 해적에 대한 임상 약물 유전학 실행 컨소시엄 계통적 검토를 주목하였다. 이

결과 나온 지침은 기지의 CYP2D6 초고속 대사자 및 불량한 대사자 표현형을 가진 환자에서

코데인 사용을 피할 것과 모르판 또는 비마약성 진통제와 같은 대체 진통제를 고려할 것을 강

력히 권장한다.

2.2.2 코데인의 효능에 미치는 연령의 영향

연령 제한이 있는 제품에서, 코데인의 입증된 안전성 및 효능 부족을 토대로 12세라는 연령 한계

가 제품특징요약의 대다수에서 언급되었음이 주목되었다. 'PRAC'는 코데인을 대사하는 효소시스템

이 12세까지 완전하게 성숙되는 것으로 고려된다는 것을 암시하는 검토자료를 고려하여, 이 연령

제한을 적절하다고 간주하였다.

2.2.4 임상효능에 대한 PRAC'의 결론

○ 따라서 가용 효능 자료를 토대로 하여 ‘PRAC'는 코데인을 포함하는 약물이 파라세타몰 및 이

부프로펜과 같은 다른 진통제 단독사용으로 완화되지 않는 급성 중등도통증의 치료에서 효능이

입증됨이 인정되지만, 소아의 수술 후 통증 관리에 비스테로이드성 항염증 약물 및 비 마약성

진통제와 같은 다른 진통제에 비해 코데인의 진통 프로파일이 우월하다는 강력한 증거는 없는

것으로 결론을 내렸다.

○ 코데인의 대사를 책임지는 효소계는 약물흡수, 분포, 신장 클리어런스 면에서, 12세까지 성인

과 유사한 대사 행동을 보이도록 완전히 성숙하는 것으로 간주할 수 있다.

○ 용량은 보통 성인의 경우 1일 최대 240%, 6시간마다 30 ~ 60㎎이 통상적으로 권고된다. 이

것은 특히 초고속대사자들에게의 코데인 투여와 관련된 확증된 위험 때문에 특히 중요하다.

'PRAC'는 3일 후 효과적인 통증 완화가 관찰되지 않으면, 투여 약물을 변경하는 것을 고려할

필요가 있을 것으로 봤다.

2.3.1 중대하며 치명적인 소아에 대한 보고서 요약

마약성 진통제 독성이 모든 연령에서 발생할 수 있다는 것이 인정받았지만, ‘PRAC'는 현재 증거

가 소아의 경우 코데인 투여를 통한 통증치료에 의해 생명을 위협하거나, 치명적인 호흡억제라는

특수한 리스크를 보유하고 있으며, 특히 이미 기도가 약화되고 수술 후 통증 완화가 필요한 특별

한 하위 집단의 환자의 경우 더 위험함을 시사한다고 결론을 내렸다.

2.3.2 임상 안전성에 대한 PRAC'의 결론

따라서 위험을 적절하게 최소화하기 위하여, ‘PRAC'는 CYP2D6 상태에 관계없이, 코데인을 포함

하는 약물이 소아의 통증관리에서 12세 이상의 소아에만 투여해야 하며 폐쇄성 수면 무호흡증으로

편도선절제술 그리고/또는 아데노이드 편도절제술을 받는 18세 미만의 모든 소아 환자에게 금기해

야 한다고 보았다. 마약성 진통제 독성의 징후 및 증상에 대한 경고문을 제품정보에 실어야 한다.

또한 1일 최대 사용량 및 사용지속기간에 제한을 두어야 한다.

2.6 전반적인 논의 및 이점 위험평가

O PRAC'는 신생아, 유아 및 어린 소아가 마약성 진통제 독성에 좀 더 불가항력적일 수 있다는

의견을 표명하였다. 이 위험을 적절하게 극소화하기 위하여, 12세 이상의 소아에서 코데인의

대사에 책임있는 효소계가 성인의 것과 유사할 것으로 고려되므로, PRAC'는 12세가 넘는 소

아에서만 코데인을 사용해야 한다고 고찰하였다. 또한 CYP2D6는 광범위 다형에 따라 투여에

대해 더 낮은 반응을 나타낼 가능성이 있는 불량한 대사자와 마약성 진통제 독성이 중대하며

치명적인 이상 반응의 위험에 있는 초고속대사자가 존재한다.

'PRAC'는 코데인을 처방하기 전에 환자의 유전형/표현형 스크리닝을 실행하는 것은 임상에서

실현가능하지 않으므로 다른 인구군에서 초고속 대사자의 유병률의 측정치 및 마약성 진통제

독성의 징후 및 증상을 포함하여 이러한 위험을 강조하기 위해 직질한 경고가 권고되었다.

O PRAC'는 코데인이 천정효과를 가지며, 약물반응이 용량 의존적임을 나타낸다고 결론을 내렸

다. 따라서 'PRAC'는 실현 가능한 경우 체중을 토대로 정확하게 투여하고, 3일로 사용지속기

간을 제한하고 소아용량범위를 0.5 ~ 1mg/kg으로 하는 것이 적절하다고 고찰하였다.

○ 위의 모든 것을 주목하여, PRAC'는 소아에서 급성 중등도 통증의 관리에 투여를 권고한 토

데인을 포함는 제품의 이점…위험 균형은 우호적이며, 그 의견에 대한 별첨 [뒤에서 보는 변

경지시문(Annex III)을 말한다]에서 착수한 합의된 적응증, 금기, 경고 및 기타 제품정보의 변

화에 좌우된다.

2.8 제품정보의 변화

○ 4.1항[뒤에서 보는 변경지시문(Annex II)의 4.1항을 말한다]에 대해, 'PRAC'는 코데인을 포함

하는 약물은 다른 진통제가 통증을 완화하지 못했을 때만 사용해야 한다고 고찰하였다. 마약성

진통제 독성 위험을 극소화하기 위하여, 코데인 대사 효소성숙에 대한 검토된 자료 및 입증된

지식을 토대로 하여, 시스템이 성인과 유사한 것으로 고려되는 12세 이상의 소아 (children)에게

코데인 사용을 제한하는 것이 적절하다고 고찰하였다. 통증강도에 대해 ‘PRAC'는 가용 자료가

코데인의 진통 효과는 고용량에서 조차 중증 통증의 경우 크지 않다는 것을 입증하는 강력한

증거를 제공한다고 보았다. 따라서 적응증은 코데인이 효능을 나타내는 다른 종류의 급성통증

을 포함할 만큼 충분히 포괄적인, 급성 중등도 통증(acute moderate pain)으로 한정되나, 다른

진통제로 완화되지 않을 경우에 한한다. 결론적으로, ‘PRAC'는 12세 이상 환자들(patients)의

파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제 단독 투여에 의해 완화된다고 사료되지 않는

급성 중등도 통증의 치료에 적응증을 둘 것을 권고하였다.

○ 4.2항 뒤에서 보는 변경지시문(Annex III)의 4.2항을 말한다]에 대해, PRAC는 코데인을 포함

하는 약물 사용 지속 기간을 검토하였고, 유효한 자료를 토대로, 코데인 사용을 최단 기간 동안

최저 유효 용량으로 제한하는 것이 필요하며, 최대 사용지속기간은 위험 극소화 조치의 일

환으로 3일까지로 제한해야 한다고 결정하였다. 유효한 통증 완화가 되지 않는다면 의사의 견

해를 구해야 한다는 조언도 추가하였다.

○ 위 평가보고서에 첨부된 변경지시문(Annex III)의 주요내용은 다음과 같다.

제품특징요약

4.1항 - 치료적응증

주: 소아환자 (paediatric patients)에게만 허가된 제품의 경우:

<코데인은 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제를 (단독으로) 사용하여 완화되는 것으

로 보이지 않는 급성 중등도 통증의 치료를 위해 12세 이상의 소아 (children)에게 투여하도록 권

고된다>

주: 특정 연령대에 제한없이(without a specified age range) 허가된 제품의 경우:

<코데인은 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제를 (단독으로) 사용하여 완화되는 것으

로 보이지 않는 급성 중등도 통증의 치료를 위해 12세 이상의 환자(paitients)에게 투여하도록 권

고된다>

4.2항 - 용량 및 투여 방법

주: 코데인을 단독 성분으로 하는 단일제의 경우, 아래 문구가 사용되어야 한다.

“코데인은 최단기간 동안 유효한 최소 용량으로 사용되어야 한다. 이 용량은 최소 6시간 간격씩 하

루 4회까지 투여할 수 있다. 코데인의 1일 최대 용량은 240㎎을 초과하지 않아야 한다”

주: 복합제의 경우, 용량은 국가별로 검토되어야 하고 다른 유효성분들을 고려하여 제품의 특별 요건

들을 반영하도록 조정되어야 한다. 코데인의 1일 최대용량은 240g을 초과하지 않아야 한다.

“치료기간은 3일로 제한하여야 하며 효과적인 통증 완화가 달성되지 않는 경우 환자/보호자는 의

료진의 견해를 구할 것을 권고받아야 한다.”

“소아인 구군(paediatric population)"

12세에서 18세의 소아(children):

주: 코데인을 단독성분으로 하는 단일제의 경우, 아래 문장이 사용되어야 하지만 용량 범위를 고

려하여 제품의 무별요건을 반영하기 위해 국가적으로 검토하고 적용해야 한다. 권장 범위는

30~60㎎이다.

"12세 이상 소아의 코데인 권장 용량은 [국가적으로 완성한 용량 범위]이고 6시간 간격으로 필요

한 경우 1일 최대 240㎎까지 적용할 수 있다. 용량은 체중에 따라 정한다."

주: 복합제의 경우, 용량은 국가별로 검토되어야 하고 다른 유효성분들을 고려하여 제품의 특별

요건들을 반영하도록 조정되어야 한다.

12세 미만의 소아(children):

“코데인이 모르핀으로 전환될 때 가변적이고 예측불가능한 대사에 기인한 마약 독성 위험이 존재

하는 관계로 12세 미만 소아에게는 코데인이 사용되어서는 안 된다.”

4.3항 - 금기

“중대하고 생명을 위협하는 이상 반응이 발생할 위험 증가로 인해 폐쇄성 수면 무호흡증으로 편

도선 수술 및/또는 아데노이드 절제술을 받는 모든 소아 환자 (0 ~ 18세) (4.4항 참조)”

“수유 중인 여성”

CYP2D6 초고속 대사자로 알려진 환자”

○ 유럽 의약품청은 2013. 6. 28. 'CDMh'의 'PRAC' 권고문 승인사실을 발표하였는데, 그 발표자료에는 다음과 같은 내용이 포함되어 있다.

보건의료전문가를 위한 정보

- 이제 코데인은 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제에 의해 완화될 수 없는 급성 중

등도 통증의 12세 이상 환자에게만 투여하도록 권고된다.

- 코데인은 최단 기간 동안 최저 유호량을 사용해야 한다.

- 코데인은 다음에서 금기이다. ; 중대하고 생명을 위협하는 이상 반응 발생 위험 증가 때문에 폐쇄

성 수면 무호흡증을 치료하기 위해 편도 그리고/또는 아데노이드 제거 수술을 받은 모든 소아 환

자 (0 ~ 18세) 및 CYP2D6 초고속 대사자로 알려진 임의의 연령의 환자 : 수유중인 여성

- 코데인은 호흡 기능이 약화된 소아에서는 모르핀 독성 증상을 악화시킬 수 있으므로 사용을 권고

하지 않는다.

(다) 영국 의약품안전청

○ 2013. 6. 28.자 보도자료

○ 코데인 함유제제는 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제로 대체할 수 없는 경우에 한

하여 12세 이상 소아의 급성 중등도 통증을 치료하기 위해서만 사용해야 한다고 금일 확인하였다.

○ 코데인 함유 의약품을 소아에게 사용하는 경우, 의사의 권고에 따라서 최단기간 동안 최소의 유효

용량을 사용하여야 한다. 이는 일부 환자의 체내 코데인 수용방식에서 나타나는 결과로, 희귀하지

만 중대한 부작용에 노출될 위험이 커질 수 있고, 소아들의 경우 뜩히 민감할 수 있기 때문이다.

○ 코데인 함유제제(Codein phosphate Tablets 15mg) 설명서

(3) 식품의약품안전처의 조치

(가) 코데인 함유 의약품에 대한 품목허가사항 변경지시 초안에는 치료기간을 3일로 제한하도록 되어 있었다. 그러나 식품의약품안전처 산하 제도분과위원회 마약류 소분관위원회는 2013, 11, 12. '코데인 함유 의약품의 치료기간 3일 제한의 타당성 여부'에 관하여 아래와 같이 회의를 개최하고, 현행과 같이 문구를 수정하였다.

(나) 식품의약품안전처 의약품안전국장은 2012. 8. 17. 전국의 의사 등에게 아래와 같은 '의약품 안전성 서한'을 발송하였다.

○ 코데인 함유제제의 안전한 사용을 위하여 다음과 같은 추가정보를 알려드립니다.

* 부모와 간병인을 위한 추가 정보

- 특정 소아는 편도절제 및/또는 인두편도절제 후 진통제로 동 제제 복용시 호흡곤란 또는 사망 등

생명을 위협하는 부작용 발생의 위험이 있을 수 있다.

- 동 제제에 대한 소아의 심각한 부작용 징후에는 비정상적 수면, 혼동, 호흡곤란, 거친 호흡 등이

포함될 수 있음, 소아에 대한 이러한 징후가 발현할 경우 즉시 치료를 강구할 것.

* 의약전문가를 위한 추가 정보

- 폐쇄성 수면무호흡증 치료를 위해 편도절제 및/또는 인두편도절제 후 동 제제를 복용한 특정 소

아에게서 생명을 위협하는 유해 또는 사망사례가 발생하였음. 이들 소아는 코데인 등의 시토크

롬 P450 2D6 (CYP2D6)에 대한 '매우 빠른 대사능력자'인 것으로 나타남.

- 코데인 성분의 약을 처방할 경우 최단기간 최저용량을 필요시 사용할 것(장기투여하지 말 것)

- 추정되는 ‘매우 빠른 대사능력자' 수는 인종/민족에 따라 다름

- 폐쇄성 수면무호증 치료를 위해 편도절제 및/또는 인두편도절제술을 받는 소아를 위해 다른 진

통제 처방을 고려할 것.

(다) 피고는 2013. 6. 19. 코데인 함유제제를 수입 또는 제조·판매하는 원고 등 제약업체에 "최근 유럽 의약품청 약물감시 위해평가위원회(PRAC)에서 소아에게 진통제로 코데인 함유제제 사용에 대한 검토 결과, 호흡 억제 위험으로 다른 진통제 치료가 불가한 경우에만 12세 이상 소아에 사용하는 등 권고사항을 발표함에 따라, 우리 처에서는 동 제제에 대한 허가사항 변경 등 국내 조치 필요 여부에 대하여 검토를 진행하고 있다. 2013. 7. 3.까지 동 제제의 허가변경 등에 관한 의견과 조치계획을 제출하라."고 통보하였다.

(라) 피고는 2014. 1. 2. 보건복지부, 대한의사협회, 한국의약품안전관리원장, 한국제약협회 등에게 "이 사건 처분 중 '치료기간에 대한 변경지시 조치'는 '부작용 모니터링 등을 통해 부작용(모르핀 독성)이 있는 경우 사용을 중지하고, 부작용이 없는 경우에는 계속 사용할 수 있으나 이 경우에도 환자의 증상완화 등을 감안하여 최단기간 동안 사용토록 하는 것'입니다. 따라서 금번 조치는 '치료기간을 일괄적으로 3일로 제한하여야 한다는 의미가 아님'을 알려드리니, 업무에 참고하시기 바랍니다."고 안내하였다.

(4) WHO의 통증치료 가이드라인 등

세계보건기구(WHO)에서 제시한 암 통증 완화를 위해 아래와 같이 통증치료 가이드라인을 제시하였다.

<세계보건기구의 성인을 위한 암 통증 사다리 >

세계보건기구는 성인의 암 통증 경감을 위해 3단계의 사다리를 개발하였다.

만약 통증이 발생하면, 다음의 순서에 따라 측각적인 경구복용이 있어야 한다.

비마약성 진통제(아스피린과 아세트아미노펜)

그리고 필요에 따라 약한 마약성 진통제(코데인)

그리고 모르핀과 같은 강한 마약성 진통제

환자가 통증을 느끼지 않을 때까지, 공포심과 불안감을 잠재우기 위해 추가적으로 ‘보조제가 사용되

어야 한다.

<암 통증 완화를 위한 기본적 약물>

<암 통증 사다리>

(5) 부작용 사례

2010년부터 2012년까지 국내에서 코데인 함유제제 부작용 사례는 호홉곤란 11건, 변비 164건, 불면증 2건, 식욕부진 5건이다.

[인정근거] 갑 제2 내지 8호증(가지번호 포함), 을 제1, 3 내지 6, 8 내지 11호증(가지번호 포함)의 각 기재, 변론 전체의 취지

라. 판단

(1) 관련 법리

마약류 관리에 관한 법률' 제57조에 의하면, 마약 및 향정신성의약품의 제조·관리 등에 관하여 이 법에 규정된 것을 제외하고는 약사법을 적용하게 되는데, 법 제2조 제2호 라목, 동 시행령 제2조 제1항 [별표 1]에 의하면, 코데인은 마약에 해당한다. 한편 약사법 제76조 제1항 제4호에 의하면, '국민보건에 위해를 주었거나 줄 염려가 있는 의약품 등을 제조·수입 또는 판매한 경우', 식품의약품안전처장은 의약품 등의 제조업자, 품목허가를 받은 자, 수입자 등에게 품목제조 금지나 품목수입 금지를 명하거나, 1년의 범위에서 입무의 전부 또는 일부의 정지를 명할 수 있되, 다만 업자에게 책임이 없고, 그 의약품 등의 성분 · 처방 등을 변경하여 허가 또는 신고 목적을 달성할 수 있다고 인정될 경우 그 성분 · 처방만을 변경하도록 명할 수 있다.

한편, 위 각 규정과 '의약품 등의 안전에 관한 규칙' 제8조 제1항, 제48조 제3호 를 종합하면, 피고는 이미 허가한 의약품 등의 안전성·유효성과 관련된 새로운 자료를 입수한 후 검토 결과 국민 보건에 위해를 줄 염려가 추가로 더 확인되어 허가사항을 변경할 필요가 있는 경우에는 그 성분 · 처방에 관한 당초의 허가사항을 변경하도록 명할 수 있다. 이 사건 처분의 근거가 되는 약사법 제76조 제1항 제4호의 규정형식과 그 요건이 불확정개념으로 규정되어 있는 점 등에 비추어 보면, 위 약사법 규정에 따른 의약품허가사항변경지시는 그 요건에 해당하는지 여부를 판단함에 있어서 행정청에 재량권이 부여되어 있는 재량행위에 속한다. 한편 재량행위에 대한 사법심사는 행정청의 재량에 의한 공의 판단의 여지를 감안하여 원칙적으로 재량권의 일탈이나 남용이 있는지 여부만을 대상으로 하고, 재량권의 일탈·남용 여부에 대한 심사는 사실오인, 비례 · 평등의 원칙 위반 등을 그 판단 대상으로 한다(대법원 2013. 10. 31. 선고 2013두9625 판결 등 참조).

(2) 처분사유의 인정 여부에 관하여

이 사건 처분은 체내에서 모르핀으로 전환되는 코데인 대사작용의 특수성, 미국 식품의약청 및 유럽 의약품청 등의 안전성 고려조치 등을 감안할 때, 기존과 같이 코데인 처방을 자율에 맡겨둘 경우 부작용 발생의 우려가 있어 "국민보건에 위해를 주었거나 줄 염려가 있다."는 이유에서 이루어진 점, 미국 식품의약청이나 유럽 의약품청의 안전성 관련 조치 등에 의하면, 폐쇄성 수면무호흡증 등으로 편도선 또는 아데노이드 절제술을 받은 후 코데인을 투약한 소아에게서 호흡곤란, 사망 등의 부작용이 발생한 점, 국내에서도 코데인 투약으로 인한 호흡곤란 등의 부작용 사례가 보고된 점 등을 고려할 때, '국민보건에 위해를 주었거나 줄 염려'가 있다고 봄이 타당하므로, '마약류 관리에 관한 법률' 제57조, 약사법 제76조 제1항 제4호의 처분사유는 인정된다.

(3) 재량권 일탈·남용에 관하여

(가) 이 사건 처분 중 '효능·효과' 부분

위에서 인정한 사실과 그 밖에 변론에 현출된 여러 증거자료들에 의하여 알 수 있는 다음 ① 내지 ⑤와 같은 사정들을 종합하여 보면, 이 사건 처분 중 '효능·효과' 부분은 공익상의 필요에 따른 것으로서 재량권 일탈·남용에 해당한다고 보기 어렵다.

① 미국 식품의약청은 2012. 8. 15.자 발표자료, 2012. 8.경 안전성 정보 관련 조치, 2013. 2. 20.자 발표자료에서 '편도절제술 및/또는 아데노이드 절제술을 받은 소아환자'에 대한 코데인 투여의 위험성을 밝히고, 이들에 대한 코데인 처방을 금하였을 뿐, 이 사건 처분 중 '효능·효과' 부분과 같이 코데인 함유 의약품에 관한 효능·효과를 제한하는 조치를 취하지 않았다. 그러나, 미국 식품의약청의 2012. 8. 15.자 발표자료에 의하면, 초고속 대사자들의 경우 코데인 복용 이후 혈중 모르핀이 정상수치보다 높을 가능성이 많고 고농도 모르핀 상태에서 치명적인 호흡곤란이 발생할 수 있다는 점을 지적하고 있다.

② 'PRAC'의 평가보고서는 통증 완화를 위해 코데인을 복용한 후 중대한 이상반응이 발생하거나 사망한 소아에 대한 보고를 계기로 하여 소아의 통증 완화에 사용되는 코데인 사용 제한 여부를 중점적으로 다루고 있으나, 소아의 통증 관리에 사용되는 코데인 함유 의약품의 안전성 우려에 대한 일련의 대책을 권고함과 아울러 코데인의 부작용 위험은 성인에도 적용될 수 있으므로 초고속 대사자로 알려진 임의의 연령의 사람들이나 수유 중인 여성에게도 사용해서는 안된다고 권고하고 있다. 또, 성인에 대한 연구 결과들은 초고속 대사자인 환자에 코데인 시용을 피할 것과 비마약성 진통제와 같은 대체 진통제를 고려할 것을 강력히 권장하고 있음을 지적하고 있다. 나아가 'PRAC'의 평가보고서에서는 코데인의 부작용 위험을 최소화하기 위하여 12세 이하의 소아에 대하여는 코데인 사용을 금지하고, 성인을 포함한 12세 이상 환자들에 대하여도, 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제 단독 투여에 의해 완화된다고 보이지 않는 급성 중등도 통증(acute moderate pain)의 치료에 한정하여 사용할 것을 권고하고 있다[원고는 'PRAC' 평가보고서에서는 12세 이상의 소아에 대하여만 이와 같이 코데인 사용범위제한을 권고하고 있을 뿐 성인에 대하여는 이와 같은 제한을 권고하고 있지 않다고 주장한다. 그러나, 위에서 본 바와 같이 'PRAC' 평가보고서의 권고내용을 요약하고 있는 변경지시문(Annex IH) 4.1항에서는 소아 환자에게만 허가된 제품의 경우에는 코데인 사용범위제한의 권고대상을 '12세 이상의 소아(children older than 12 years of age)'라고 표시하고 있는 반면 특정 연령대에 제한없이 허가된 제품의 경우 코데인 사용범위제한의 권고 대상을 '12세 이상의 환자(patients older than 12years of age)'라고 표시하고 있다. 또, 유럽 의약품청의 2013. 6. 28.자 발표 자료의 '보건 의료 전문가를 위한 정보'란에서는 '이제 코데인은 파라세타몰 또는 이부프로펜과 같은 다른 진통제에 의해 완화될 수 없는 급성 중등도 통증의 12세 이상 환자(patients)에게만 투여하도록 권고된다'고 기재되어 있다. 이와 같은 'PRAC' 평가보고서의 내용과 위에서 본 바와 같이 'PRAC' 평가보고서는 소아 뿐만 아니라 성인의 경우까지 아울러 권고 대상으로 삼고 있는 점 등에 비추어 보면, 'PRAC' 평가보고서에서는 결론적으로 12세 이상 소아 환자 뿐만 아니라 성인에게도 위와 같은 사용범위제한을 권고하고 있다고 봄이 타당하다..

③ WHO의 통증치료 가이드라인에 의하면, 코데인은 경도에서 중등도 통증을 위한 마약성 진통제로 분류되어 있고, 급성 중등도 통증에만 샤용되어야 한다고 되어 있지는 않으나, 아스피린이나 이부프로펜과 같은 비마약성 진통제부터 우선 사용한 후 통증이 지속되거나 증가된 경우 코데인을 보충적으로 사용할 것을 권고하고 있다.

④ 코데인의 독성은 주로 마약성 진통제 효과에 의한 것이며 코데인에 의한 가장 흔한 이상 반응은 졸음, 구토, 발한 등이고, 중대한 이상 반응은 순환 억제, 호흡정지, 호흡억제 등이다. 'PRAC' 평가보고서에서는 중증 부작용으로 고통받은 소아들이 코데인의 초고속 대사자라는 사실을 확인하고, 성인인 초고속 대사자 환자들의 경우에도 코데인은 정상보다 더 빠른 속도로 체내에서 모르핀으로 전환되어 호흡 억제와 같은 독성 효과를 유도할 수 있는 혈중 고농도의 모르핀을 유도한다는 사실에 근거하여 이러한 코데인 사용으로 인한 위험을 최소화하기 위하여 코데인 함유 의약품의 사용이 허용되는 12세 이상의 환자들에 대하여 그 사용범위를 위와 같이 제한하였다. 초고속 대사자인지 여부는 유전자 검사를 통하여서만 가능한 데 실제로 진통제를 사용하기 이전에 유전자 검사를 할 것을 요구하는 것은 기대하기 어려우므로 초고속 대사자의 경우나 그 밖에 코데인의 독성으로 인한 심각한 위해발생을 예방하기 위하여 그 사용범위를 급성 중등도 통증의 치료로 제한한 것은 합리적인 조치로 보인다.

⑤ 이와 같은 'PRAC' 평가보고서의 평가결과와 유럽 의약품청의 권고 내용 및 그 밖에 초고속 대사자에 대한 코데인 사용 위험성에 대한 미국 식품의약품청의 발표 내용, 코데인과 같은 마약성 진통제의 보충적 사용을 권고하는 WHO의 통증지료 가이드라인 등의 자료를 토대로 코데 안 함유제제의 안전성·유효성을 검토한 후에 한 이 사건 처분 중 '효능·효과' 부분은 코데인 사용으로 인한 국민보건에 대한 위해를 줄일 공익상 필요에 의하여 한 것으로 판단된다. 또한 이와 같은 공익상 필요에 비추어 볼 때 중독성이 없는 비마약성 진통제를 우선 사용한 후 보충적으로 사용하게 하는 한편 경도 통증이나 비급성 중등도 통증의 치료에 대한 코데인 함유 의약품의 사용을 금지하는 이 사건 처분이 비례원칙에 반하는 것으로 보기는 어렵다.

[원고는 이 사건 변론종결일 이후인 2015, 12, 24. 유럽 의약품청의 'PRAC' 권고 관련 담당자로부터 'PRAC'의 권고 내용은 성인에게는 적용되지 않는다는 취지의 확인을 받았다고 주장하면서 그에 대한 증거자료로 이메일회신을 참고자료로 제출하였다. 그러나, 앞서 본 바와 같은 피고의 이 사건 처분의 합리성을 뒷받침하는 여러 과학적인 기초자료들에 비추어 보면 위 이메일회신의 기재 내용만으로는 이 사건 처분의 합리성을 번복하기 어렵고, 그 증명력에 관하여 나아가 살펴 볼 필요성이 인정되지 않는다.]

(나) 이 사건 처분 중 '용법·용량' 부분

유전자 검사로 초고속 대사자인지 확인하여야 하나, 통증 완화가 필요한 환자에게 적시에 코데인 함유제제를 투약하지 못할 경우가 발생할 수 있는 점, 유럽 의약품청은 모르핀 중독의 위험성을 고려하여 치료기간을 3일로 제한한 점, 식품의약품안 전처 산하 제도분과위원회 마약류소분과위원회는 2013. 11. 12. 부작용 발생 확인을 위해 3일간의 투약기간을 정하여 환자를 모니터링하고, 3일간 투약 후에도 모르핀 부작용이 나타나지 않을 경우 지속적으로 투약하는 내용으로 변경지시안의 치료기간 제한 문구를 수정한 점, 피고는 2014. 1. 2. 대한의사협회 등에 "부작용 모니터링 등을 통해 부작용(모르핀 독성)이 있는 경우 사용을 중지하고, 부작용이 없는 경우에는 계속 사용할 수 있으나, 이 경우에도 환자의 증상 완화 등을 감안하여 최단기간 동안 사용토록 하는 것으로, 치료기간을 일괄적으로 3일로 제한한다는 의미가 아니다."는 공문을 보낸 점, 미국 식품의약정의 2012. 8.자 안전성 정보 관련 조치에 의하면, 소아들이 코데인 목용을 하기 시작한지 1일에서 2일 사이에 모르핀 과다목용의 증후가 나타나기 시작하였으므로, 3일의 관찰기간은 모르핀 부작용 발생 여부를 확인하기 위한 적정한 기간인 점 등을 고려할 때, 일정기간 동안 초고속 대사자나 모르핀 부작용을 확인한 후 코데인 함유제제의 계속 투약 여부를 결정하도록 한 것은 중대한 공익상의 필요에 따른 것이고, 원고에게 지나치게 가혹하여 피해를 주는 것으로 볼 수 없으므로, 이 부분 처분 또한 재량권 일탈·남용에 헤당하지 아니한다.

(4) 소결론

따라서 이 사건 처분은 모두 적법하다.

3. 결론

그렇다면, 원고의 청구는 이유 없어 이를 모두 기각하여야 할 것인바, 제1심 판결은 이와 결론을 일부 달리 하여 일부 부당하므로 제1심 판결 중 피고 패소 부분을 취소하고, 그 부분에 해당하는 원고의 청구를 기각하고, 원고의 항소는 이유 없으므로 이를 기각하기로 하여 주문과 같이 판결한다.