2. 소송비용은 승계참가로 인한 비용을 포함하여 원고 승계참가인이 부담한다.

가. 이 사건 특허발명

(1) 발명의 명칭 : 저용량의 주1) 엔테카비르 (’BMS-200475‘라고도 명칭되므로, 이하 ’BMS-200475‘ 또는 ‘엔테카비르’라고 한다) 제제 및 그의 용도

(주1) 엔테카비르(entecavir)의 화학식명은 “[1S-(1α,3α,4β)]-2-아미노-1,9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸]-6H-푸린-6-온”이고, 구조식은 아래와 같다.

[구조식]

(2) 출원일/우선권주장일/등록일/특허번호: 2002. 8. 26./2000. 2. 29./2007. 9. 3./특허 제757155호

(3) 특허권자 : 원고 승계참가인[원고(탈퇴)로부터 2013. 10. 21. 이 사건 특허발명에 관한 권리를 양수받았다]

(4) 특허청구범위

[청구항 1] 담체 기질의 표면에 부착된 0.5 내지 1.0 mg의 엔테카비르(entecavir)를 포함하는, B형 간염 바이러스 감염을 치료하기 위한 1일 1회 투여에 효과적인 제약 조성물

[청구항 7 내지 10, 12, 14 내지 17, 19, 21, 23] 각 생략

[청구항 2 내지 6, 11, 13, 18, 20, 22] 각 삭제

나. 확인대상발명

심판청구인인 피고가 특정한 확인대상발명의 설명서 및 도면은 [별지 1]과 같다.

다. 비교대상발명들

(1) 비교대상발명 1 주2) (갑 제5호증)

비교대상발명 1은 1999년 발행된 ‘Drugs of the Future’ 제24권, 제11호, 제1173~1177면에 게재된 엔테카비르에 관한 것으로서, 그 주요 내용은 [별지 2]의 1항과 같다.

(2) 비교대상발명 2 주3) (을 제6호증)

비교대상발명 2는 2000. 2.경 발행되어 2000. 2. 17. 도서관에 입고된 ‘Gastroenterology’, 제118권, 제2호, 제S83~S103면에 게재된 'B형 간염 바이러스 감염의 치료를 위한 항바이러스 화학요법(Antiviral Chemotherapy for the Treatment of Hepatitis B Virus Infections)’에 관한 것으로서, 그 주요 내용은 [별지 2]의 2항과 같다.

라. 이 사건 절차의 경위

(1) 피고는 2012. 9. 13. 특허심판원에 원고를 상대로 하여, 엔테카비르와 부형제를 단순 혼합하여 제조한 확인대상발명은 피고가 청구항 1의 보호범위에서 의식적으로 제외한 발명이고, 확인대상발명은 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 ‘통상의 기술자’라 한다)가 비교대상발명 1 및 주지관용기술에 의하여 용이하게 실시할 수 있는 자유실시기술에 해당하여, 청구항 1의 보호범위에 속하지 아니한다는 이유로 권리범위확인심판( 2012당2418 )을 청구하였다.

(2) 특허심판원은 2013. 4. 30. 확인대상발명은 심결에서 제출된 비교대상발명 1 및 주지관용기술에 의하여 용이하게 발명할 수 있는 것이어서 자유실시기술에 해당된다는 이유로 피고의 위 심판청구를 인용하는 이 사건 심결을 하였다.

[인정근거] 다툼 없는 사실, 갑 제1 내지 5호증, 을 제6호증의 각 기재, 변론 전체의 취지

2. 심결 취소사유의 요지 및 당사자들의 주장

가. 심결 취소사유의 요지 및 원고 승계참가인의 주장

(1) 청구항 1에는 제법 한정이 없으므로 ‘담체 기질의 표면에 부착된’이라는 구성요소를 특정 제법에 의한 것으로 한정 해석되지 아니하고, 확인대상발명에서 엔테카비르가 담체 기질 표면에 부착되어 있다면, 그 부착방법이나 제조방법과 무관하게 확인대상발명은 청구항 1의 보호범위에 속한다고 할 것이다.

(2) 청구항 1의 신규성 부정 여부 판단 시 투여 용량 및 투여 주기가 고려되어야 하는바, 비교대상발명 1에는 인간에 대한 엔테카비르의 B형 간염 바이러스 억제 효능 및 용량이 전혀 기재되어 있지 않고, 비교대상발명 2의 투여 용량 ‘0.5~2.5mg 경구 매일’은 우드척에 관한 것으로 인간에 대한 유효 용량이라고 볼 수 없으므로, 청구항 1은 비교대상발명 1, 2로부터 신규성이 부정되지 않는다.

(3) 확인대상발명이 자유실시기술인지 판단함에 있어 투여 용량 및 투여 주기가 고려되어야 하는바, 확인대상발명은 아래와 같은 이유로 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2로부터 용이하게 도출할 수 없다.

① 이 사건 특허발명의 우선일 당시 체중 1kg당 1.0 내지 50mg(60kg 기준 시 60~3000mg)의 고함량의 엔테카비르를 매일 수회 투여하여야만 B형 감염 치료 효과가 있을 것이라는 인식이 있었으므로, 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측할 수 없다.

② 비교대상발명 1에는 B형 간염 바이러스를 보유하고 있는 우드척에게 0.02, 01, 0.5mg/kg을 투여한 전임상 시험 내용 및 다양한 용량(1, 2.5, 5, 10, 20, 40mg)의 엔테카비르를 건강한 지원자에게 투여한 임상 1상 시험에 대한 내용이 기재되어 있다. 그러나 우드척 동물 시험에서 나타난 우드척 투여 용량만을 가지고 인간 투여 용량을 용이하게 환산할 수 없고, 임상 1상 시험의 최초 투여량 1mg은 안전성을 확인하기 위한 시작 용량으로 약리효과가 나타나지 않을 것으로 생각되는 용량이다. 인간 투여 용량을 용이하게 예측하기 위해서는 전임상 시험에서 우드척에 대한 혈중 약물 농도에 대한 자료와 임상 1상 시험에서 인간에 대한 혈중 약물 농도에 대한 자료가 있어야만 가능하다고 할 것인데, 비교대상발명 1에는 이에 관한 내용이 기재되어 있지 않다. 또한 전임상 시험에서 엔테카비르는 유효 농도보다 8000배나 높은 농도에서 세포 독성이 나타나 매우 안전하다고 알려져 있으므로 되도록 확실한 치료 효과를 나타내는 높은 용량을 사용하도록 동기가 부여될 것이다. 따라서, 비교대상발명 1로부터 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측하기 어렵다.

③ 가사 비교대상발명 1의 우드척 동물 시험에 나타난 우드척 투여 용량으로 인간 투여 용량이 환산가능하다고 하더라도, 우드척 동물 시험에서 0.02mg/kg을 투여한 것 보다 0.1mg/kg, 0.5mg/kg을 투여한 것이 B형 간염 치료에 더 우수한 효과가 나타났으므로 통상의 기술자라면 0.1mg/kg, 0.5mg/kg을 선택할 것이고, 우드척 투여 용량 0.1mg/kg, 0.5mg/kg을 피고가 주장하는 방식에 따라 인간 투여 용량으로 환산하더라도 2mg, 10mg이므로, 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측하기 어렵다.

④ 비교대상발명 2에는 '엔테카비르 0.5~2.5mg 경구 매일, 임상 2상 단계'라고 기재되어 있다. 그러나 해당 인용문헌에는 시험관 시험과 우드척 시험 자료만이 기재되어 있을 뿐 임상 2상 시험과 관련된 내용의 기재를 찾아볼 수 없으므로, 위 투여 용량은 해당 인용문헌에서 효과가 우수하다고 기재된 ‘0.1 및 0.5mg/kg’을 우드척의 체중 약 5kg을 고려하여 산정한 우드척 투여 용량임을 알 수 있다. 따라서, 비교대상발명 2로부터 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측하기 어렵다.

(4) 비교대상발명 1에는 임상 2상 설계 용량을 설정하기 위하여 필요한 전임상 시험에서의 우드척에 대한 혈중 농도 자료 및 임상 1상 시험에서 인간에 대한 혈중 농도에 관한 자료가 전혀 제시되어 있지 않으므로, 통상의 기술자가 비교대상발명 2의 ‘엔테카비르 0.5~2.5mg’을 임상 2상의 설계 용량이라고 인식하지 않을 것이다. 따라서 비교대상발명 1, 2를 결합하더라도 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측하기 어렵다.

(5) 그렇다면 이와 결론을 달리한 이 사건 심결은 위법하므로 취소되어야 한다.

나. 피고의 주장

(1) 청구항 1의 ‘담체 기질 표면에 부착된’은 이 사건 특허발명의 명세서에 의하면 엔테카비르가 점착성 물질과 함께 담체 기질 표면에 코팅된 형상을 지칭하는 것으로, 활성물질과 부형제를 단순 혼합하는 방법은 양호한 함량 균질도로 저용량의 엔테카비르를 포함하는 조성물을 제조할 수 없다고 기재하고 있으므로, 엔테카비르와 부형제를 단순혼합하는 확인대상발명은 이 사건 특허발명으로부터 의식적으로 제외된 발명이다.

(2) 청구항 1은 정제에 관한 주지관용기술에 비교대상발명 1의 ‘임상 1상 시험에서 엔테카비르를 1mg 단일 경구 투여’하는 구성 또는 비교대상발명 2의 ‘임상 2상 시험에서 엔테카비르 0.5~2.5mg을 매일 경구 투여’하는 구성에 의하여 신규성을 상실하여 그 보호범위를 주장할 수 없다.

(3) 확인대상발명이 자유실시기술인지 판단 시 투여 용량 및 투여 주기가 고려되지 않는다고 할 것이고, 가사 이를 고려하더라도 확인대상발명은 아래와 같은 이유로 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2로부터 용이하게 도출할 수 있는 자유실시기술이다.

① 비교대상발명 1의 시험관 시험에서 엔테카비르가 B형 간염 바이러스에 대하여 50%의 효과를 나타낸 농도( )가 0.00375μmol/L인 반면, 50%의 세포 독성을 나타내는 농도( )는 이 보다 8000배나 높은 30μmol/L로서 다른 B형 간염 치료제 보다 매우 강력하고 독성이 적고 선택적이라고 기재하고 있으므로, 엔테카비르는 라미부딘 등 공지의 다른 B형 간염 치료제들에 비하여 매우 낮은 용량에서 그 약효가 나타남을 예측할 수 있다. 그리고 비교대상발명 1의 동물 시험에서 B형 간염 바이러스를 보유하고 있는 우드척에게 엔테카비르 0.02, 0.1, 0.5mg/kg을 매일 투여하여 B형 간염 치료에 효과가 나타난 사실을 알 수 있고, 위 우드척 투여 용량 0.02, 0.1, 0.5mg/kg을 60kg 체중의 인간 투여 용량으로 환산하면 0.4, 2, 10mg이 되므로, 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측할 수 있다. 또한 비교대상발명 1의 우드척 동물 시험에서 약리활성(유효성)을 나타내는 최소 용량인 0.02mg/kg을 인간 투여 용량으로 환산한 0.4mg을 반영한 값이 임상 1상의 출발 용량인 1mg이다. 따라서 비교대상발명 1로부터 엔테카비르가 1mg에서 효과가 있을 것이라고 예측할 수 있다.

② 비교대상발명 2에는 '엔테카비르 0.5~2.5mg 경구 매일, 임상 2상 단계'라고 기재되어 있는바, 비교대상발명 2의 표 2에 ‘임상 2상 단계’라고 명시하고 있는 점, 투여 용량 단위로 동물 투여 용량에 사용되는 ‘mg/kg’이 아닌 ‘mg’으로 표시하고 있는 점, 표 2의 다른 B형 간염 치료제들은 모두 인간에 대한 투여 용량을 표시하고 있는 점, 위 투여 용량은 우드척에 대한 투여 용량 0.02~0.1mg/kg을 인간에 대한 투여 용량으로 환산한 0.4~2mg과 유사한 점 등에 비추어 보면, 위 투여 용량은 임상 2상 설계 용량으로 인간 투여 용량을 의미한다고 할 것이다. 따라서 비교대상발명 2로부터 엔테카비르 1mg, 1일 1회 투여가 효과가 있을 것이라고 예측할 수 있다.

(4) 전임상 시험에서는 동물에 대한 약물동태에 관한 검사, 임상 1상 단계에서는 인간에 대한 약물동태에 관한 검사가 반드시 행하여지고, 임상 2상 단계에서는 위와 같은 동물과 인간에 대한 약물동태에 관한 검사 자료를 고려하여 임상 2상의 설계 용량을 정하게 되는바, 비교대상발명 1에는 엔테카비르가 전임상 시험과 임상 1상 시험을 거쳐 임상 2상 단계에 있다는 내용이 기재되어 있고, 비교대상발명 2의 표 2에는 ‘엔테카비르 0.5-2.5mg 경구 매일, 임상 2상’이라고 기재되어 있으므로, 통상의 기술자라면 통상적인 임상 시험 과정을 고려하여 비교대상발명 1, 2로부터 표 2의 ‘엔테카비르 0.5-2.5mg’이 임상 2상의 설계 용량임을 알 수 있다고 할 것이다. 따라서 비교대상발명 1, 2의 결합에 의하여 1mg의 엔테카비르를 1일 1회 투여하는 것을 용이하게 예측할 수 있다.

(5) 그렇다면 확인대상발명은 자유실시기술이라고 할 것이므로 청구항 1의 보호범위에 속하지 않는다.

3. 확인대상발명의 자유실시기술 해당 여부

가. 기술분야 대비

갑 제3호증의 기재에 의하면, 확인대상발명은 “엔테카비르 일수화물을 1.065mg/1정의 함량으로 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 바이러스 감염 치료용 정제”(21면 1단락)에 관한 발명인 사실을 인정할 수 있다.

한편 갑 제5호증, 을 제6호증의 각 기재에 의하면, 비교대상발명 1의 논문에 “새로운 항바이러스제에 대한 조사에서, … (생략) … 평가할 가치가 있는 것으로서 BMS-200475를 확인하였다. 이 화합물은 나중의 연구를 통해 매우 우수한 주4) 항-HBV 활성이 입증되었다.”(갑 제5호증, 1175면 좌측 칼럼 하단~우측 칼럼 3행)라고 기재되어 있고, 비교대상발명 2의 논문에 “엔테카비르(BMS-200475)는 강력한 항헤르페스 및 항헤파드나바이러스 활성을 가진 카보시클릭 디옥시구아노신 유사체이다. 2.2.15 세포에서 HBV에 대한 은 라미부딘이 0.116μmol/L인 것에 비하여 0.00375μmol/L이다. … (중략) … 주5) WHV 로 감염된 우드척에서 엔테카비르를 사용한 치료는 바이러스 수치가 2-3log10 감소하여 모든 치료받은 우드척에서 세럼 HBV DNA가 검출되지 않았다.”(을 제6호증, S94, S95 '엔테카비르‘ 부분)라고 기재된 사실을 인정할 수 있다.

위 인정사실에 비추어 보면, 확인대상발명과 비교대상발명 1, 2는 모두 엔테카비르를 함유하는 B형 간염 바이러스 치료에 관한 것이라는 점에서 그 기술분야가 동일하다.

나. 목적 대비

갑 제3호증의 기재에 의하면, 확인대상발명의 설명서에 “엔테카비르 일수화물을 1.065mg/1정의 함량으로 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 바이러스 감염 치료용 정제로, … (중략) … 상기 확인대상발명은 정제에 포함되는 성분을 과립의 형성 없이 균일하게 혼합하여 바로 타정함으로써 함량 균일성이 우수한 엔테카비르를 포함하는 정제를 간단하게 제조하는 이점이 있다.”(21~22면 ‘확인대상발명의 첫 번째 단락 및 마지막 단락’ 부분)라고 기재된 사실에 비추어 보면, 확인대상발명은 엔테카비르 1mg(엔테카비르 일수화물 1.065mg과 동일하다. 이 점에 대하여서는 당사자 사이에 다툼이 없다.)을 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 치료제로서 함량이 균일하고 제조가 간단한 정제를 제공하는 것을 그 목적으로 하고 있음을 알 수 있다.

한편 갑 제5호증의 기재에 의하면, 비교대상발명 1의 논문에 “새로운 항 바이러스제에 대한 조사에서 … (중략) … 추가로 평가할 가치가 있는 것으로서 BMS-200475를 확인하였다. … (중략) … BMS-200475는 초기 연구에서 시험관 내 HepG2.2.15 세포에서 B형 간염 바이러스 복제의 강력한 억제제이고( = 주6) 3.75nM ), 반면 그 농도보다 8000배나 더 높은 농도에서 세포 독성을 유도하는 것으로 나타났다( = 주7) 30μM )(갑 제5호증 1175면의 우측 칼럼 5~9행). … (중략) … B형 간염에 만성적으로 감염된 우드척을 BMS-200475(0.02-0.5mg/kg p.o.)로 1~3개월간 매일 치료한 결과 WHV DNA 수준의 감소 및 … (중략) … WHV가 효과적으로 억제되었다(갑 제5호증 1176면 3단락). … (중략) … BMS-200475의 임상 1상 시험에서 1, 2.5, 5, 10, 20 또는 40mg을 단일 경구 용량으로 건강한 지원자에게 투여하였다. … (중략) … BMS-200475는 잘 허용되었으며 치료와 관련된 유해 징후의 발생은 위약의 경우와 비슷하였다. BMS-200475는 현재 미국에서 임상 2상 시험중이다(갑 제5호증 1176면 우측 칼럼 ’clinical studies‘ 부분).”라고 기재된 사실을 인정할 수 있는바, 위 인정사실에 비추어 보면, 비교대상발명 1은 새로운 B형 간염 바이러스 치료제로서 효과가 우수한 엔테카비르를 소개하고, 엔테카비르에 대한 시험관 시험, 우드척 동물 시험 그리고 임상 1상 시험 내용에 대한 정보를 제공하는 것을 그 목적으로 하고 있음을 알 수 있다.

그리고, 을 제6호증의 기재에 의하면, 비교대상발명 2의 논문에 “임상 시험을 이미 거쳤거나 임상 시험에 막 들어간 뉴클레오시드 유사체들 중에서 첫 번째 카테고리의 대표는 피리미딘 유도체(라미부딘, 엠트리시타빈)이고, 두 번째 카테고리의 것들은 퓨린 유도체(간시클로비르, 팜시크로비르/펜시클로비르, 로부카비르, 엔테카비르, 및 아데포비르 디피복실)이다(표 2, S89 우측 칼럼 2단락). … (중략) … 엔테카비르는 강력한 항헤르페스 및 항헤파드나바이러스 활성을 가진 카보시클릭 디옥시구아노신 유사체이다. 2.2.15 세포에서 HBV에 대한 은 라미부딘이 0.116μmol/L인 것에 비하여 0.00375μmol/L이다(을 제6호증 S94면 우측 마지막 단락).”라고 기재되어 있고, 표 2에 임상 2상 시험 단계에서 엔테카비르의 투여량이 0.5~2.5mg(경구 매일)이고 이 0.00375μmol/L이라고 기재되어 있는 사실을 인정할 수 있는바, 위 인정사실에 비추어 보면, 비교대상발명 2는 B형 간염 바이러스 치료제인 뉴클레오시드 유사체들과 그 중 적은 농도와 용량에서 B형 간염 바이러스 복제에 대한 강력한 억제의 효과가 있는 엔테카비르를 소개하는 데에 그 목적이 있음을 알 수 있다.

이상의 내용을 종합하여 보면, 비교대상발명 1, 2는 다른 B형 간염 치료제에 비하여 낮은 농도에서 우수한 효과가 나타나는 엔테카비르에 관한 것이라는 점에서 저함량의 엔테카비르를 제공하고자 하는 확인대상발명의 목적과 일부 공통되고, 아래 ‘구성 및 효과 대비’에서 보는 바와 같이 확인대상발명의 엔테카비르 1mg을 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 치료제를 제공하고자 하는 목적은 비교대상발명 1, 2에 의하여, 함량이 균일하고 제조가 간단한 정제를 제공하고자 하는 목적은 주지관용기술인 직접분말압축법에 의하여 용이하게 도출할 수 있으며, 그 작용효과도 현저하다고 볼 수 없으므로, 확인대상발명의 목적이 비교대상발명 1, 2와 대비하여 특이하다고 볼 수 없다.

다. 구성 및 효과 대비

(1) 확인대상발명의 구성

갑 제3호증의 기재에 의하면, 확인대상발명의 설명서에 “엔테카비르 일수화물을 1.065mg/1정의 함량으로 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 바이러스 감염 치료용 정제로, 상기 주성분인 엔테카비르와 함께 담체 및 점착성 물질인 결합제를 포함하며 상기 물질들을 포함하는 분말 상태의 혼합물을 바로 압축 성형하여 타정된 정제이다. 본 발명의 엔테카비어정은 주성분인 엔테카비르 일수화물, 담체 및 결합제를 혼합한 후, 상기 혼합물 압축 성형하여 타정하는 직접분말압축법 즉, 직타법으로 정제를 제조한다.”라고 기재된 사실을 인정할 수 있다.

위 인정사실에 비추어 보면, 확인대상발명은 ‘엔테카비르 일수화물을 1.065mg/1정의 함량으로 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 바이러스 감염 치료제(이하 ’구성 1‘이라 한다)로서 상기 주성분인 엔테카비르와 함께 담체 및 점착성 물질인 결합제를 포함하며 상기 물질들을 포함하는 분말 상태의 혼합물을 압축 성형하여 타정하는 직접분말압축법으로 제조된 된 정제(이하 ’구성 2‘라 한다)’임을 알 수 있다.

(2) 구성 1의 대비

(가) 구성 1과 종래 기술과의 차이점

1) 앞서 본 바와 같이 구성 1은 ‘엔테카비르 일수화물을 1.065mg(엔테카비르 1mg에 해당한다)/1정의 함량으로 포함하는 1일 1회 투여 가능한 B형 간염 바이러스 감염 치료제’이다.

2) 한편 갑 제5, 6호증의 각 기재에 의하면, 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 이 사건 특허발명의 물질특허인 (특허등록번호 2 생략) 발명의 명세서 및 비교대상발명 1의 논문에 다음과 같은 내용이 기재된 사실을 인정할 수 있다.

① (특허등록번호 2 생략) 발명{명칭: 히드록시메틸(메틸렌시클로펜틸) 푸린 및 피리디민}의 명세서에 “일반식(1)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 주8) 염 은 가축 동물(예: 개, 고양이, 말 등) 및 인간 및 조류(예: 닭 및 칠면조)와 같은 포유동물 종의 바이러스 감염을 치료하는데 사용될 수 있는 항바이러스제이다. R1이 , , , , , , , 인 일반식(1)의 화합물은 하기 바이러스들 중 1종 또는 그 이상에 대해 효과적이다: 단순포진 바이러스1 및 2, 수두-대상포진 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV). 이들은 또한 여러 종류의 기타 DNA 및 레트로바이러스에 대해 활성인 것으로 생각된다. 상기한 것 외의 DNA 바이러스의 예에는 … (중략) … B형 간염 바이러스 및 아데노바이러스가 있다. … (중략) … 본 발명의 화합물은 비경구적으로(예를 들면, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사로), 경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본 화합물은 감염을 치료하기 위한 유효량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 물론 감염의 심도에 의존하지만 주로 체중 kg당 약 1.0 내지 50mg의 범위 내이다. 원하는 투여량을 적합한 간격으로 1일 수회 투여할 수 있다.”라고 기재되어 있고, (특허등록번호 2 생략) 발명은 엔테카비르를 포함한 위 일반식(1)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 특허청구범위로 하여 1990. 10. 18자 우선권주장으로 1998. 8. 19. 출원등록되었다.

(주8) 화합물의 화학식 1은 ‘ ’로 표현되는데, 여기에서 R1은 ‘ ’이고, R6 및 R7이 수소 원자인 화합물이 엔테카비르에 해당된다.

② 그리고 비교대상발명 1의 논문에 “BMS-200475는 초기 연구에서 시험관 내 HepG2.2.15 세포에서 바이러스를 50% 억제하기 위한 농도( )가 3.75nM로서 B형 간염 바이러스 복제의 강력한 억제제이고, 반면 그 농도보다 무려 8000배나 높은 농도에서 세포 독성을 유도하는 것으로 나타났다( =30μM). … (중략) … BMS-200475는 라미부딘, 펜시클로비르 또는 로부카비르에 비하여 그의 트리포스페이스 형태로 더 효과적으로 인산화되는 것으로 나타났고, BMS-200475의 이러한 인산화는 특히 낮은 농도에서 HBV에 대한 그의 높은 활성의 하나의 이유로 지목되었다. … (중략) … 우드척은 흔히 B형 간염 바이러스 감염을 위한 동물모델로 사용된다. 어느 생체 내 시험에서는, 만성 감염 동물을 BMS-200475(0.02-0.5mg/kg p.o.)로 1-3개월간 매일 치료한 결과, WHV DNA 수준의 감소 및 내인성 헤파드나바이러스 폴리머라아제의 활성의 감소에 의해 드러난 바와 같이, WHV가 효과적으로 억제되었다.”라고 기재되어 있다.

3) 위 인정사실에 비추어 보면, 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 엔테카비르가 B형 간염 치료제로 효과가 있음이 공지되어 있었는바, 그렇다면 구성 1은 엔테카비르의 투여 용량을 1mg, 투여 주기를 1일 1회로 하여 그 투여 방법을 한정한 것임을 알 수 있다{이 사건 특허발명의 출원 경과 과정에서 원고는 특허청의 의견제출통지에 대하여 “이 사건 특허발명은 저용량의 엔테카비르를 포함하는 HBV 감염을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것으로, 엔테카비르가 HBV 감염을 치료하기 위하여 사용된다는 것은 이미 공지되어 있는 것입니다. 이에 대하여 본 발명은 저용량의 엔테카비르를 사용하는 것을 발명의 기술적 구성요소로 하고 있습니다.”(갑 제36호증, 9면)라고 기재된 의견서를 제출하였는바, 위 기재 내용에 비추어 보면 이 사건 특허발명은 엔테카비르의 투여 용량을 한정한 것에 그 특징이 있음을 알 수 있다}.

(나) 종래 공지된 의약조성물발명에서 투여 방법만을 한정한 기술의 자유실시기술 해당 여부 판단 기준

의약발명 분야에서 공지된 물질의 약리효과는 유지하면서 독성이나 부작용이 나타나지 않는 범위 내에서 투여 용량과 투여 주기를 찾는 것은 이 분야의 기술적 과제이고, 그 투여 용량과 투여 주기를 찾아 나가는 과정은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 그렇다면, 특정 질병이나 특정 환자에게 치료 효과가 있음이 알려진 의약조성물에서 약효 증대와 부작용 감소라는 과제를 해결하기 위하여 독성이나 부작용 등의 문제가 발생하지 않는 범위 내에서 소망하는 치료 효과가 나타나도록 투여 용량, 투여 주기 등 투여 방법을 최적화 하는 것은 통상의 기술자의 통상의 창작능력의 범위 내라고 할 것인바, 종래 공지된 의약조성물발명에서 투여 방법만을 한정한 기술은 그 투여 방법에 의한 유리한 효과가 통상의 기술자의 기술수준에서 예측되는 범위를 넘는 현저한 것이 아니고, 통상의 기술자가 예측할 수 있는 범위 내인 경우에는 자유실시기술이라고 할 것이다.

(다) 구체적 판단

1) 먼저, 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 1kg 당 1 내지 50mg 엔테카비르를 1일 수회 투여하여야만 하는 것에 대하여 통상의 기술자에게 일반적으로 인식되고 있었는지 여부에 관하여 본다.

갑 제2, 6호증의 각 기재에 의하면, 이 사건 특허발명의 명세서에 “엔테카비르 및 B형 간염 치료에 있어서 그의 용도가 찰흘러(Zahler) 등의 (미국 특허번호 생략)에 개시되어 있다. 이 특허는 경구 또는 비경구 투여용 항바이러스제의 유효 용량이 1kg 당 약 1.0 내지 50mg의 범위로 추정되고, 바람직한 투여 용량이 적절한 간격으로 매일 수회 투여될 수 있다는 것을 개시하고 있다.”(갑 제2호증, 식별번호 〈3〉)라고 기재되어 있고, 이 사건 특허발명의 물질특허인 (특허등록번호 2 생략) 발명((미국 특허번호 생략)의 국내 대응 특허이다)의 명세서에 “본 화합물은 감염을 치료하기 위한 유효량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 투여 용량은 물론 감염의 심도에 의존하지만 주로 체중 kg 당 약 1.0 내지 50mg의 범위 내이다. 원하는 투여 용량을 적합한 간격으로 1일 수회 투여할 수 있다(갑 제6호증, 4면 14~16행).”라고 기재된 사실을 인정할 수 있다.

위 인정사실에 비추어 보면, 이 사건 특허발명의 명세서에서 종래 엔테카비르의 투여 용량이라고 기재된 부분은 그 물질특허인 (특허등록번호 2 생략) 발명의 명세서에서 투여 용량이 체중 kg 당 약 1.0 내지 50mg(60kg 기준으로 60 내지 3000mg)라고 기재된 것을 그대로 인용한 것임을 알 수 있다.

그런데, 갑 제6호증의 기재에 비추어 인정되는 다음과 같은 사정들 즉, ① (특허등록번호 2 생략) 발명의 명세서에는 단순히 전체 화합물의 감염 치료 유효량으로 투여 용량을 기재하였을 뿐 특정 화합물이나 특정 질병에 대한 투여 용량에 대하여서는 아무런 언급이 없는 점, ② (특허등록번호 2 생략) 발명의 명세서에는 위 화합물이 단순포진 바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 외에 B형 간염 바이러스 등에도 항바이러스 효과가 있는 것으로 기재되어 있으나(갑 제6호증, 4면 첫 번째 문단), 실시예는 단순포진 바이러스 1형(HSV-1), 단순포진 바이러스 2형(HSV-2), 수두-대상포진 바이러스(VZV), 인체 사이토메갈로 바이러스(HCMV) 및 HIV에 대한 항바이러스 효과를 시험한 것만 기재되어 있고(갑 제6호증, 40면 표1) B형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 시험은 기재되어 있지 아니한 점, ③ 위 HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV의 항바이러스 측정에서도 바이러스 대조물에 비하여 적어도 50%의 플라크를 감소시키는 약물농도로부터 값을 측정한 값만 기재되어 있을 뿐, 항바이러스제의 유효 용량이 1kg 당 약 1.0 내지 50mg의 범위로 추정되는 근거에 대하여서는 구체적인 기재가 없는 점, ④ (특허등록번호 2 생략) 발명의 우선일 당시에는 엔테카비르에 관한 B형 간염 치료 효과를 확인하기 위한 임상 시험이 행하여진 바를 입증할 만한 자료가 없는 점 등에 비추어 보면, 엔테카비르의 투여 용량 및 투여 주기에 관한 이 사건 특허발명의 명세서 및 (특허등록번호 2 생략) 발명의 명세서에 기재된 부분은 단순 추정치에 불과한 것으로 보여진다.

따라서, 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 통상의 기술자에게 1kg 당 1 내지 50mg의 엔테카비르를 1일 수회 투여하여야만 하는 것에 대하여 일반적으로 인식되어 있었다고 볼 수 없다.

2) 다음으로, 1mg의 엔테카비르를 1일 1회 투여하는 것에 대한 예측 가능성 여부에 관하여 본다.

가) 통상적인 임상 시험 과정

① 갑 제29, 30, 41호증, 을 제8, 15, 16호증의 각 기재와 증인 소외 1의 증언, 증인 소외 2의 일부 증언에 의하면, 신약 개발 과정에서 임상 시험은 다음과 같은 일련의 과정을 통하여 이루어지는 것임을 알 수 있다.

㉠ 전임상 시험은 사람을 대상으로 하는 시험 이전에 그 약물의 안전성과 유효성에 대한 정보를 마련하기 위해 요구되는 시험이다. 약물의 안전성 시험에서는 실험 동물에 약물을 투여하여 독성이나 부작용이 관찰되지 않는 최대 안전 용량(NOAEL: no observed adverse effect level)을 측정한다. 약물의 유효성 시험으로는 시험관 시험(in vitro 시험)과 질환 모델 동물 시험(in vivo 시험) 등이 행하여진다. 시험관 시험에서는 세포주 등을 이용하여 시험관 내에서 약물의 반응을 확인하고 유효 농도( )를 측정한다. 질환 모델 동물 시험에서는 질환 모델 동물을 이용하여 투여 용량별로 약물의 반응을 확인하고, 혈중 약물 농도, 소실 반감기, 대사 속도, 배설 속도 등을 측정하는 약물동태(pharmacokinetics)에 관한 정보를 얻는다.

㉡ 임상 1상 시험은 건강한 지원자에게 약물을 투여하여 약물의 안전성을 확인하고 약물동태에 관한 정보를 얻기 위하여 요구되는 시험이다. 약물 안전성 시험에서는 최대 권장 출발 용량(MRSD: maximum recommended starting 주9) dose) 에서 용량을 증가하여 투여함으로써 이상반응 여부를 확인한다. 최대 권장 출발 용량(MRSD)을 산정함에 있어, 먼저 동물 시험에서 유해 작용이 관찰되지 않는 최고 용량인 최대 안전 용량(NOAEL: no observed adverse effect level)을 결정하고, 이 NOAEL 값을 체표 면적을 고려한 인간 등가용량(HED: human equivalent 주10) dose) 으로 변환하며, 그리고 이 값을 안전성 계수(통상적으로 10이다)로 나누어서 MRSD를 결정하되, 동물 시험에서 시험된 약리학적 활성 용량(PAD: pharmacologically activity dose, HED 값이 반영된 용량)을 근거하여 용량을 더 낮출 수 있다. 그리고 이 단계에서는 투여 용량별로 혈중 약물 농도, 소실 반감기, 대사 속도, 배설 속도 등의 약물동태(pharmacokinetics)에 관한 정보를 얻고, 위와 같은 약물동태에 관한 정보와 전임상 시험에서 얻은 약물동태에 관한 정보 등을 고려하여 임상 2상의 투여 용량과 투여 주기 등을 설계한다.

㉢ 임상 2상 시험은 특정 질환의 환자를 대상으로 임상적 효과를 확인하고 투여 용량과 투여 기간 설정 등 다양한 정보 수집을 위해 요구되는 시험이다. 이 단계에서는 2~3개의 설계 용량을 정한 후 소수의 환자에게 투여하여 약효에 관한 시험을 한다.

㉣ 임상 3상 시험은 임상 2상 시험에서 환자에게 적절하게 사용할 수 있는 용량을 골라내어 이것이 기존 치료제 보다 좋고 시판 허가 신청을 해도 되는지 보기 위하여 많은 환자를 대상으로 시험을 수행하여 효과를 평가한다.

② 위 인정사실에 비추어 보면, 신약 개발은 통상적으로 행하여지는 일련의 임상 시험 과정을 통하여 약물의 안전성과 유효성에 관한 자료를 얻고 이에 근거하여 가장 적합한 투여 용량과 투여 주기를 찾는 것임을 알 수 있다.

나) 종래 기술의 검토

① 갑 제5, 14호증, 을 제6호증의 각 기재에 의하면, 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 공지된 비교대상발명 1, 2의 논문 및 인터넷( (http://www.thebody.comcontentart32934.html)에 게재된 논문에 다음과 같은 내용이 기재된 사실을 인정할 수 있다.

㉠ 비교대상발명 1(갑 제5호증)의 논문에 “[개요] HBV 질병용으로 1995년에 소개된 라미부딘이 만성 B형 간염의 최초의 경구 항바이러스 치료제로서 올해 BioChem Pharma 회사와 Glaxo Wellcome 회사에 의해 출시되었다. 뉴클레오시드 유사체들 중 아데포비르 디피복실(Gilead 회사), BMS-200475(Bristol-Myers Squibb 회사) 및 엠트리시타빈(Triangle 회사)은 각각 3상, 2상 및 1/2상의 임상 개발 중인 반면, 나머지는 전임상 평가 중이다. … (중략) … 새로운 항바이러스제에 대한 조사에서 Bristol-Myers Squibb 회사의 과학자들은 일련의 4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌시클로펜틸 퓨린 및 피리미딘을 합성하였고, 추가로 평가할 가치가 있는 것으로서 SQ-34676(BMS-200475)를 확인하였다. 이 화합물은 나중의 연구를 통해 매우 우수한 항-HBV활성이 입증되었으나, 원래는 항-헤르페스 바이러스제를 목표로 한 것이었다. [약리작용] BMS-200475는 초기 연구에서 시험관 내 HepG2.2.15 세포에서 바이러스를 50% 억제하기 위한 농도( )가 3.75nM로서 B형 간염 바이러스 복제의 강력한 억제제이고, 반면 그 농도보다 무려 8000배나 높은 농도에서 세포 독성을 유도하는 것으로 나타났다( =30μM). … (중략) … 인간 간암 세포의 별도의 연구에서 BMS-200475는 특이적으로 흡수되었고, 그의 모노-, 디- 및 트리포스페이트 에스테르로 인산화되었음이 발견되었다. … (중략) … BMS-200475는 라미부딘, 펜시클로비르 또는 로부카비르에 비하여 그의 트리포스페이스 형태로 더 효과적으로 인산화되는 것으로 나타났고, BMS-200475의 이러한 인산화는 특히 낮은 농도에서 HBV에 대한 그의 높은 활성의 하나의 이유로 지목되었다. … (중략) … 우드척은 흔히 B형 간염 바이러스 감염을 위한 동물모델로 사용된다. 어느 생체 내 시험에서는, 만성 감염 동물을 BMS-200475(0.02-0.5mg/kg p.o.)로 1-3개월간 매일 치료한 결과, WHV DNA 수준의 감소 및 내인성 헤파드나바이러스 폴리머라아제의 활성의 감소에 의해 드러난 바와 같이, WHV가 효과적으로 억제되었다. … (중략) … 또 다른 우드척 시험에서 BMS-200475가 만성적으로 감염된 WHV 보균 동물에게 84일 동안 1일 1회(0.02 또는 0.1mg/kg) 투여되었다. WHV 바이러스혈증이 두 가지 용량의 치료에서 단지 1주 후에 10 내지 1000배 감소하였다. … (중략) … 이 화합물에 대한 임상 1상 시험에서, 무작위, 이중맹검, 위약 효과 통제된 방식에 따라, BMS-200475를 1, 2.5, 5, 10, 20 또는 40mg p.o.의 단일 경구 용량으로 건강한 지원자(healthy volunteers)에게 투여하였다. 약물 투여 후 14일 동안 수집한 혈액 및 뇨 샘플을 사용하여 약물동태를 측정하였다. 신체 검사 및 임상 연구실 검사로 안전성을 평가한 후, 각 후속적인 용량 수준으로 증가시켰다. BMS-200475는 잘 허용되었으며, 치료와 관련된 유해 징후의 발생은 위약의 경우와 비슷하였다(31%, 위약의 경우 33%). 졸음/피로, 두통 및 몽롱함/어지럼증을 포함한 연구 약물의 부작용은 모두 경증이고 가역적이었다. 약물동태학적 평가에 의해 약물이 경구 투여 후 잘 흡수되며 피크 혈장 농도 및 AUC 값에 있어서 용량 의존적으로 증가한다는 사실이 나타났다. 혈장 약물 농도는 이중 지수(bi-exponential) 방식으로 감소했으며, 평균 소실 반감기는 55시간이었다.”라고 기재되어 있다.

㉡ 비교대상발명 2(을 제6호증)의 논문의 표 2에서는 B형 간염 치료제로서 임상 시험을 마쳤거나 임상 시험 중인 뉴클레오시드 유사체들에 관하여 아래 표와 같은 내용이 기재된 사실을 인정할 수 있다.

㉢ 인터넷 논문(http://www.thebody.comcontentart32934.html, 갑 제14호증)에 “엔테카비르 5mg의 단일 일일 용량은 24시간 동안 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 값을 초과하는 혈장 약물 농도를 나타낼 것이다.”라고 기재되어 있다.

② 위 각 기재 내용에 비추어 보면, 다음과 같은 사정들을 인정할 수 있다.

㉠ 시험관 시험에서 엔테카비르는 적은 농도에서 효과적으로 흡수되고 인산화되며 50%의 약효가 나타나는 약물 농도( )는 현저히 낮은 0.00375μMol/L(=3.75nM)이므로 아주 낮은 용량에서 효과가 나타날 것으로 예측된다. 반면에 50%의 세포 독성을 유발하는 약물 농도( )가 효과를 나타내는 농도 보다 무려 8000배나 높은 30μMol/L이므로 높은 용량에서도 안전하다고 예측되고, 임상 1상 시험에서 1, 2.5, 5, 10, 20, 40mg p.o.의 단일 경구 용량으로 건강한 지원자에게 투여한 결과 독성이나 부작용 등 이상반응이 나타나지 않는다는 것이 확인되었다.

㉡ 시험관 시험에서 50%의 약효가 나타나는 약물 농도( )는, 엔테카비르가 0.00375μMol/L인 반면에, 다른 B형 간염 치료제인 라미부딘(승인, 시판 중)이 0.01μMol/L, 아데포비르-디피복실(2-3상)이 0.05-0.7μMol/L이므로, 엔테카비르의 약물 농도가 다른 B형 간염 치료제들 보다 현저히 낮게 나타남을 알 수 있고, 다른 B형 간염 치료제의 인간 투여 용량은 라미부딘 100mg 경구 매일, 아데포비르-디피복실 5-30mg 경구 매일이므로, 엔테카비르는 위 B형 간염 치료제들 보다 낮은 용량에서 효과가 나타날 것으로 예측할 수 있다. 또한 엔테카비르 5mg은 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 값을 초과하는 혈장 약물 농도를 나타낼 것으로 알려져 엔테카비르가 5mg 보다 낮은 용량에서도 효과가 나타날 것으로 예측할 수 있다.

㉢ 그리고 임상 1상 시험에서 엔테카비르의 혈중 약물 농도 검사를 통한 평균 소실 반감기가 55시간이므로 체내에 장시간 약물 효과가 유지되어 1일 1회 투여하는 것이 가능하다는 것을 예측할 수 있다.

㉣ 또한 비교대상발명 2의 표 2에 ‘엔테카비르 투여량 0.5-2.5mg 경구 매일, 단계 임상 2상’이라고 기재되어 있다. 비록 비교대상발명 2의 표 2에 기재된 엔테카비르에 대한 인용문헌(번호 163-165)에는 임상 2상과 관련된 시험 내용이 기재되어 있지는 않으나, 앞서 본 바와 같이 통상적으로 행하여지는 임상 시험 절차를 통하여 전임상 시험 및 임상 1상 단계에서의 약물동태에 관한 자료를 가지고 임상 2상의 용량을 설계하게 되는바, 비교대상발명 1에 의하면 엔테카비르는 임상 2상 시험 단계라는 점과 전임상 시험과 임상 1상 시험에서 약물동태에 관한 검사가 있었다는 점을 알 수 있고, 구체적인 혈중 약물 농도 등의 내용의 기재는 없지만 이러한 자료가 있어야만 임상 2상 단계로 진행되므로, 통상의 기술자라면 표 2의 엔테카비르의 투여량을 약물동태에 관한 자료를 고려하여 설정된 임상 2상의 설계 용량으로 이해할 것으로 보인다. 또한 전임상 시험 및 임상 1상 시험으로부터 엔테카비르가 5mg 보다 낮은 용량에서 효과가 있을 것으로 예측되므로, 위 표 2의 투여량은 임상 2상의 설계 용량으로 이해할 가능성이 높다. 더욱이 표 2의 다른 B형 간염 치료제들의 투여 용량이 모두 인간 투여 용량이고, 엔테카비르의 투여량을 표기함에 있어 동물 투여 용량을 표시하는 ‘mg/kg’을 사용하지 않고 ‘mg'을 표시하고 있으므로 동물 투여 용량이라고 인식하기는 어렵다고 할 것이다. 따라서 통상의 기술자라면 표 2에 기재된 투여량이 임상 2상의 설계 용량이라고 인식할 것이고, 임상 2상이 설계된 경우에는 약효를 예측하기가 한층 더 용이해진다고 할 것이어서, 위 표 2로부터 엔테카비르가 0.5-2.5mg 범위에서 효과가 나타날 것이라고 예측할 수 있다.

3) 다음으로 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타날 것을 예측하는 데에 방해가 되는 요인이 있는지 여부에 관하여 본다.

가) 비교대상발명 2의 인용문헌(번호 164, 갑 제10호증)에 의하면, 우드척 투여 용량 중 0.02mg/kg 보다 0.1, 0.5mg/kg에서 더 우수한 효과가 나타났고 위 0.1, 0.5mg/kg을 인간 등가용량(HED)로 환산하면 2, 10mg/kg이 되는바, 그렇다면 이러한 동물 시험 결과가 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데에 방해 요인이 되는지 본다. 살피건대, ① 일반적으로 동물과 인간과는 대사 메커니즘이 상이하고, 더욱이 우드척 간염 바이러스(WHV)와 인간 B형 간염 바이러스(HBV)는 서로 상이하므로 전임상 시험에서의 우드척 투여 용량만을 가지고 인간 투여 용량을 도출하는 것은 어렵다고 할 것인 점, ② 임상 1상 단계에서는 최대 권장 출발 용량(MRSD)을 결정함에 있어서 동물 실험에서의 약리활성 용량(PAD)이 고려될 수 있고, 출발 용량(MRSD)에서 차츰 용량을 증가시켜 약물의 안전성 확인 및 약물동태에 관한 자료를 얻으며, 임상 2상 단계에서는 위 임상 1상 시험에서의 인간에 대한 약물동태에 관한 자료와 전임상 시험에서의 동물에 대한 약물동태에 관한 자료를 고려하여 치료 유효 투여 용량으로 예측되는 임상 2상의 설계 용량을 결정하게 되는바, 단계적으로 진행되는 임상 시험에서 동물의 약리활성 용량은 임상 2상 설계 용량을 결정하는 데에 기여한다고는 볼 수 있지만, 동물과 인간의 약물동태에 관한 자료 등을 함께 고려하여 임상 2상의 용량을 설정하므로, 동물 투여 용량만 가지고 인간 투여 용량을 바로 산정한다는 것은 어렵다고 보여지는 점, ③ FDA가 인간 등가용량(HED)을 고려하여 임상 1상의 최대 권장 출발 용량(MRSD)을 산정하고 있기는 하나, 임상 1상 시험에서의 인간에 대한 약물동태에 관한 자료를 얻기 이전이기에 부족하나마 인간 등가용량을 사용하여 최대 권장 출발 용량을 산정하되, 이를 신뢰하는 데는 한계가 있기에 안전성 계수(10)로 나누도록 하고 있는 점 등에 비추어 보면, 통상의 기술자가 다른 보충 자료 없이 동물 투여 용량만 가지고 인간 투여 용량을 용이하게 예측할 수 있다고 보기 어렵다. 따라서, 위 동물시험 결과는 통상의 기술자가 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데에 방해 요인이 된다고 할 수 없다.

나) 그리고 임상 1상의 출발 용량(MRSD)은 최대 안전 용량(NOAEL)을 인간 등가용량(HED)으로 변환하고 안전성 계수 10으로 나눈 값이므로 독성이 나타나지 않을 것으로 보이는 가장 낮은 용량부터 출발하게 되는바, 임상 1상 시험에서 엔테카비르의 출발 용량이 1mg이라는 것이 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데에 방해 요인이 되는지 본다. 살피건대, ① 엔테카비르는 시험관 시험에서 현저히 낮은 농도에서 효과가 나타났고( =0.00375μMol/L), 5mg 보다 낮은 용량에서 효과가 나타날 것으로 예측되는 사정이 존재하므로 1mg에서 효과가 나타나지 않는다고 단정할 수 없는 점, ② 임상 1상의 출발 용량이 약효를 담보하는 양이라고 단정할 수는 없지만, 그렇다고 하더라도 통상적인 임상 시험 절차에 의하면 치료 유효 투여 용량으로 예측되는 임상 2상 설계 용량은 임상 1상 시험에서의 투여 용량별로 얻게 되는 인간의 약물동태에 관한 자료와 전임상 시험에서의 동물의 약물동태에 관한 자료를 고려하여 산정하고 있으므로, 출발 용량이 유효 용량이 될 가능성 자체를 배제할 수 없는 점, ③ 그리고 엔테카비르의 치료 유효 투여 용량으로 예측되는 임상 2상의 설계 용량이 0.5-2.5mg인 점 등에 비추어 보면, 엔테카비르의 출발 용량이 1mg이라는 것이 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데 방해 요인이 된다고 할 수 없다.

다) 또한 전임상 시험에서 엔테카비르는 유효 농도보다 8000배나 높은 농도에서 세포 독성이 나타나 매우 안전하다고 알려져 있는바, 확실한 치료 효과를 나타내는 높은 용량을 사용하도록 동기가 부여되어, 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데에 방해 요인이 되는지 본다. 살피건대, 전임상의 독성 시험에서 고농도에서 안전하다는 시험 결과가 나왔더라도 실제 인간에게 투여시 예상하지 못한 독성이 발현되는 경우를 배제할 수 없다고 할 것이어서, 통상의 기술자라면 유효성이 인정되는 범위 내라도 낮은 용량을 선택할 것이므로, 위와 같은 사정만으로 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데 방해 요인이 된다고 할 수 없다.

(라) 검토 결과

이상의 내용을 종합하여 보면, 확인대상발명의 구성 1은 B형 간염 치료제로 효과가 있다고 알려진 엔테카비르의 투여 용량을 1mg으로, 투여 주기를 1일 1회로 한정한 것으로, 독성이나 부작용 등의 문제가 발생하지 않는 범위 내에서 소망하는 치료 효과가 나타나도록 투여 용량, 투여 주기 등 투여 방법을 최적화 하는 것은 통상의 기술자의 통상의 창작능력의 범위 내라고 할 것인바, ① 이 사건 특허발명의 우선일 이전에 통상의 기술자에게 1kg 당 1 내지 50mg(성인 60kg 기준 60 내지 3000mg)의 엔테카비르를 1일 수회 투여하여야만 하는 것에 대하여 일반적으로 인식되어 있었다고 볼 수 없고, ② 엔테카비르 1mg을 투여하는 것은 안전하다고 알려져 있었고, 달리 엔테카비르가 1mg에서 효과가 나타나는 것을 예측하는 데 방해 요인이 없으며, ③ 엔테카비르와 다른 B형 간염 치료제의 유효 농도 값( ), 인간 투여량의 비교, 그리고 엔테카비르 5mg이 HBV에 대한 값을 초과하는 혈장 약물 농도를 나타낼 것으로 보이는 사정 등을 통하여 엔테카비르가 5mg 이하에서 효과가 나타날 것으로 예측할 수 있고, ④ 평균 소실 반감기 55시간의 내용을 통하여 1일 1회 투여하는 것을 예측할 수 있으며, ⑤ 비교대상발명 2의 표 2에 기재된 임상 2상 설계 용량인 ‘0.5-2.5mg 경구 매일’로부터도 엔테카비르 0.5-2.5mg을 1일 1회 투여하는 것을 예측할 수 있다고 할 것이므로, 통상의 기술자는 비교대상발명 1, 2로부터 약리효과는 유지하면서 독성이나 부작용이 나타나지 않는 범위 내라고 보여지는 엔테카비르 1mg을 1일 1회 투여하는 것을 통상적이고 반복적인 시험을 통하여 용이하게 도출할 수 있다고 할 것이고, 그 효과 역시 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2로부터 예측할 수 있는 정도에 불과하다고 할 것이다.

(3) 구성 2의 대비

앞서 본 바와 같이 구성 2는 ‘엔테카비르와 함께 담체 및 점착성 물질인 결합제를 포함하며 상기 물질들을 포함하는 분말 상태의 혼합물을 압축 성형하여 타정하는 직접분말압축법으로 제조된 정제’이다.

그런데, 엔테카비르 일수화물은 비교대상발명 1, 2에 포함되어 있음은 앞서 본 바와 같고, 갑 제5호증, 을 제1호증의 각 기재에 의하면, 비교대상발명 1의 논문에 “약물동태학적 평가에 의해 엔테카비르는 경구 투여 시 흡수가 잘된다(갑 제5호증 1176면 우측 칼럼 ‘Clinical Studies'의 14~15행).”라고 기재되어 있고, 1996. 3. 2. 한국약학대학협의회 약제학분과회에서 발행한 ‘제제학’이란 책자에 “정제는 의약품을 일정한 형상(렌즈형, 원판상 등)으로 압축하여 만든 제제이다. 캅셀제와 함께 가장 많이 사용되는 제형으로 전신작용 또는 국소(구강내, 위, 장, 질 등) 작용을 기대한다. 내복정(peroral tablets)은 가장 대표적인 정제로 나정(나정), 당의정, 장용정, 다층정 등 각종 정제가 있다. 정제의 특징은 1. 복용하기 쉽다. 2. 투여 용량이 정확하다. 3. 기술적으로 작용 양상을 조절하는 것이 가능하다. 4. 제피를 함으로써 오미, 냄새, 자극성 등의 교정이 가능하다. 5. 적절한 포장으로 변질이나 오염을 방지하고 장기간 품질을 유지하는 것이 가능하다.(을 제1호증 280면 1~10행) … (중략) … 일반적으로 정제는 주약 이외에 몇 가지 종류의 물질로서 구성된다. … (중략) … 첨가 물질은 그 기능에 따라서 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등으로 분류된다.(을 제1호증 281면 ’1-2.정제의 첨가제‘ 부분 1~3행) … (중략) … 현재 시판정제의 대부분은 압축성형해서 만든 압축정(compressed tablets)으로 그 제정법은 압축방법에 따라 「직접분말압축법」과 「과립압축법」으로 분류된다. 직접분말압축법은 의약품의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 가하고 균일한 건성 혼합물로 하여 직접 타정하는 방법으로 직타법이라고도 부른다.(을 제1호증 286면 ’1-3 제정법‘ 부분, 287면 1행)”라고 기재된 사실을 인정할 수 있다.

위 인정사실에 비추어 보면, 비교대상발명 1에 의하여 엔테카비르는 경구 투여시 흡수가 잘 된다는 점이 이미 밝혀져 있었고, 경구 투여에 있어서 정제를 사용하는 것 및 의약품의 결정 또는 분말에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 가하고 균일한 건성 혼합물로 하여 직접 타정하는 직접분말압축법은 의약 분야에서 주지관용기술이라고 할 것이므로, 통상의 기술자라면 주지관용기술을 기초하여 비교대상발명 1, 2에 의하여 구성 2를 용이하게 도출할 수 있고, 그 효과 역시 통상의 기술자가 주지관용기술과 비교대상발명 1, 2로부터 예측할 수 있는 정도에 불과하다고 할 것이다.

(4) 결합의 용이성

비교대상발명 1, 2와 주지관용기술을 결합하여 확인대상발명을 도출하는 데에 기술적 곤란성이 있는지 여부에 관하여 살피건대, 앞서 본 바와 같이 비교대상발명 1, 2는 엔테카비르를 함유하는 B형 간염 바이러스 치료에 관한 것이라는 점에서 기술분야가 동일하고, 낮은 용량에서 우수한 효과가 나타나는 B형 간염 치료제를 제공한다는 점에서 그 기술적 과제가 동일하며, 위와 같은 사정에 갑 제5호증, 을 제6호증의 각 기재에 변론 전체의 취지를 종합하여 인정되는 다음과 같은 사정들 즉, 비교대상발명 1, 2는 모두 엔테카비르에 대한 임상 시험 내용이고, 그 게재된 문헌에는 위 비교대상발명들과 주지관용기술인 직접분말압축법이 서로 결합하는 것을 방해하는 취지의 기재를 찾아볼 수 없는 점, 통상의 기술자라면 비교대상발명 1, 2와 주지관용기술을 서로 결합하는 데에 어떠한 어려움이 있을 것으로 보이지 않는 점 등을 종합하여 보면, 비교대상발명 1, 2와 위 주지관용기술을 결합하여 확인대상발명을 도출하는 데에 기술적 곤란성이 있다고 보기 어렵다.

라. 소결론

결국 확인대상발명은 비교대상발명 1, 2와 기술분야가 동일하고, 비교대상발명 1, 2에 비하여 목적의 특이성이 없으며, 그 구성은 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2와 주지관용기술로부터 용이하게 도출할 수 있는 것이어서 구성의 곤란성이 없고, 그 효과 역시 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2와 주지관용기술로부터 예측할 수 있는 정도에 불과하여 효과의 현저성도 없다.

따라서 확인대상발명은 통상의 기술자가 비교대상발명 1, 2 및 주지관용기술에 의하여 용이하게 실시할 수 있는 자유실시기술에 해당하므로, 청구항 1과 대비할 필요 없이 그 보호범위에 속하지 않는다.

4. 결 론

그렇다면 이 사건 심결은 이와 결론을 같이하여 적법하고, 그 취소를 구하는 원고 승계참가인의 청구는 이유 없으므로 이를 기각하기로 하여 주문과 같이 판결한다.

[별지 생략]

주1)

주2) 갑 제4호증도 이 사건 심결 및 이 사건 소송에서 증거로 제출되었으나 갑 제5호증과 동일한 내용이 포함되어 있으므로, 이 사건 소송에서는 갑 제5호증만을 비교대상발명 1로 정리하기로 한다.

주3) 이 사건 소송에 이르러 새로이 증거로 제출되었다.

주4) 인간 B형 간염 바이러스

주5) 우드척 B형 간염 바이러스

주6) EC50은 전체 효과를 100%라 할 때 50%의 효과를 나타내는 약물 농도(Effective Concentration)가 얼마인지 나타내는 값으로, "EC50=3.75nM"이라 함은 바이러스를 50% 억제하기 위한 농도가 3.75nM이라는 의미이다.

주7) CC50은 전체 효과를 100%라 할 때 50%의 세포 독성을 유발하는 약물 농도(Cytotoxic Concentration)가 얼마인지 나타내는 값으로, “CC50=30μM”이라 함은 세포 독성을 50% 유발하는 농도가 30μM이라는 의미이다.

주8)

주9) 통상적으로 임상 1상의 최대 권장 출발 용량은 미국 FDA(식품의약국)의 CDER(Center for Drug Evaluation and Research)에서 제공한 ‘전임상 시험으로부터 임상 1상에서 첫 번째 건강한 지원자에게 투여되는 약물의 최대 권장 출발 용량(MRSD)을 결정하는 방법에 관한 가이드라인’(을 제8호증)이 제시한 방법에 따라 정하여 진다.

주10) 동물 용량에 체표 면적을 고려한 전환 인자를 곱하여 인간 등가용량(HED)을 구한다. 여기에서 전환인자는 인간/동물 km 인자의 비이고, km 인자는 kg 단위의 체중을 ㎡ 단위의 표면적으로 나눈 값이다.